《Brain, Behavior, and Immunity》：NRF2 ameliorates TBI-triggered Parkinsonism: synchronized antioxidant defense and neuroinflammation suppression
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Hao Cheng|Zhenze Liu|Rong Sha|Yunduan Wang|Mingzhe Wu|Pengfei Wang|Xiaomeng Han|Linlin wang|Ang Liu|Tiegang Li|Dawei Guan|Rui Zhao•在人类和小鼠中，T
Hao Cheng|Zhenze Liu|Rong Sha|Yunduan Wang|Mingzhe Wu|Pengfei Wang|Xiaomeng Han|Linlin wang|Ang Liu|Tiegang Li|Dawei Guan|Rui Zhao
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在人类和小鼠中，TBI引发的氧化应激和神经炎症与黑质多巴胺能神经元的损伤存在关联。
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NRF2的缺乏会加剧小鼠因TBI导致的多巴胺能神经元退化以及类似帕金森病的病理变化。
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TBI后，NRF2功能不足会加重黑质中的氧化应激、反应性胶质增生以及神经炎症。
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NRF2激动剂DMF能够改善TBI小鼠黑质中的氧化还原失衡、神经炎症以及类似帕金森病的病理状况。
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NRF2是抵御TBI引发的相关帕金森病样病理变化的抗氧化及抗炎反应的关键调控因子。
引言
帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是黑质-纹状体通路的多巴胺能神经元中α-突触核蛋白选择性聚集，从而导致运动功能障碍（动作迟缓、肌强直和姿势不稳）以及非运动症状（认知功能下降、自主神经功能障碍和精神障碍）（Scott等人，2023；Sha等人，2025）。帕金森病的发病机制涉及多种复杂因素，包括遗传易感性、环境毒素、与年龄相关的神经免疫失调、蛋白质稳态以及氧化还原平衡紊乱（Ritzel等人，2023；Reiter等人，2024；Amanollahi等人，2023；Kalia和Lang，2015）。近期研究指出，创伤性脑损伤可能是导致帕金森病样症状的潜在风险因素，轻度脑损伤后帕金森病的发病率在24%到33%之间，而严重脑损伤后的发病率则可达83%（Gardner等人，2018；Gardner等人，2015；Brett等人，2022；Delic等人，2020）。
TBI后出现类似帕金森病的病理变化与黑质的继发性损伤有关，这些损伤包括氧化应激、慢性神经炎症以及线粒体功能异常（Scott等人，2023；Sha等人，2025；Brett等人，2022）。氧化应激和神经炎症被认为是导致神经元损伤和帕金森病发病的核心因素，其主要表现形式为活性氧的产生以及小胶质细胞和星形胶质细胞的活化反应（Reiter等人，2024；Miller和Sadeh，2014；Cheng等人，2022；Demir等人，2025；Dash等人，2025）。我们之前的研究已经证明，TBI后小鼠的黑质中会出现慢性氧化应激和持续的神经炎症反应（Sha等人，2025）。这些反应会在损伤后形成氧化应激与神经炎症之间的恶性循环（Demir等人，2025；Jayaram和Krishnamurthy，2021）。不过，调控这一恶性循环的分子机制目前尚不清楚。
核因子红系2相关因子2是抗氧化和抗炎反应的主要调控因子，在调节TBI及神经退行性疾病中的神经免疫平衡方面发挥着重要作用（Jayaram和Krishnamurthy，2021；Uruno和Yamamoto，2023）。在正常生理状态下，Keap1会与NRF2结合并促进其泛素化及降解，而当NRF2被激活后，它会转移到细胞核中，与抗氧化反应元件结合，进而调控具有细胞保护作用的基因表达（如Ho-1、Nqo1、Gclc），以此维持氧化还原平衡并抑制神经毒性炎症（Dong等人，2018；Wang等人，2020）。多项研究证实，NRF2可通过调控胶质细胞的活化程度以及神经炎症，对多种神经系统疾病（中风、脑出血、TBI、阿尔茨海默病和帕金森病）发挥神经保护作用（Jayaram和Krishnamurthy，2021；Schmidlin等人，2019）。NRF2功能缺陷会加重神经退行性疾病的发病进程，而激活NRF2则可以通过减轻氧化应激和胶质增生，改善多发性硬化症和帕金森病小鼠模型中的运动功能障碍（Montes Diaz等人，2018；Suzen等人，2022；Bisht等人，2014；Cheng等人，2022），这为将已获FDA批准的NRF2激动剂DMF作为治疗TBI引发的帕金森病样症状的候选药物提供了依据（Brett等人，2022；Uruno和Yamamoto，2023；Suzen等人，2022）。我们之前的研究还发现，青少年小鼠在TBI后的长期阶段会出现类似帕金森病的病理变化（Sha等人，2025），但NRF2在黑质中的动态变化规律及其在调控TBI引发的帕金森病样病理变化中的作用目前尚不明确。
在本研究中，我们通过基因敲除（Nrf2基因敲除，Nrf2-/-）和药物干预（使用DMF）的方法，探讨了NRF2在TBI引发的帕金森病样病理变化中的作用，重点分析了它在氧化还原平衡与神经炎症相互作用中的调控机制。通过结合TBI患者的临床研究结果以及小鼠TBI模型中的行为学和形态学长期观察数据，我们研究了TBI后黑质中NRF2的动态表达情况，以及它对α-突触核蛋白聚集、氧化还原平衡、胶质细胞活化以及慢性神经炎症的影响。本研究为将已获批的NRF2激动剂DMF作为治疗TBI引发的帕金森病样症状的临床药物提供了重要的实验依据。
章节要点
实验动物与伦理审批
实验所用的小鼠为C57BL/6J品系雄性小鼠（野生型，WT）和Nrf2-/-基因型小鼠，年龄在8到12周之间（Bisht等人，2014；Cheng等人，2022；Ge等人，2012；Casili等人，2018），这些小鼠均在无特定病原体的环境中饲养，饲养环境温度为23±1°C，湿度为60%，光照周期为12小时亮/12小时暗。Nrf2-/-小鼠的基因型是通过针对尾部分子DNA的聚合酶链反应分析来确定的，相关检测均遵循既定的标准操作流程。所有实验操作都严格遵循国家关于实验动物护理和使用的规范要求。
TBI后人类黑质中多巴胺能神经元损伤与持续氧化应激及反应性胶质增生相关
TBI患者黑质中的多巴胺能神经元数量明显减少，剩余比例仅为35.3±9.2%，同时还存在α-突触核蛋白聚集现象（见图1A-C）。在多巴胺合成的关键酶酪氨酸羟化酶阳性细胞中，4-羟基壬烯醛和8-羟基-2'-脱氧鸟苷的阳性表达水平升高，这一现象表明TBI后黑质内的氧化应激程度有所增加（见图1D-E）。此外，黑质中小胶质细胞和星形胶质细胞的数量也有所增多，这一变化进一步反映了
讨论
创伤性脑损伤是帕金森病的危险因素，已有研究表明氧化应激和慢性神经炎症这两种相互关联的病理过程与黑质神经元的退化存在关联，不过调控这种神经炎症与氧化应激相互作用的分子机制目前仍不清楚。我们的研究证实，TBI患者的黑质中确实存在氧化应激加剧、慢性神经炎症以及多巴胺能神经元损伤的现象。通过基因手段敲除NRF2后
结论
本研究表明，NRF2功能不足是TBI引发帕金森病样综合征的重要诱因，它与持续的氧化应激、反应性胶质增生、神经炎症以及α-突触核蛋白病之间存在密切关联。DMF能够有效缓解上述各种病理表现，这一事实为开发以NRF2为靶点的疗法、从而减轻TBI后的神经退行性变提供了重要的实验依据。鉴于多种慢性神经损伤都存在相似的炎症和氧化应激机制，我们的研究结果进一步凸显了DMF在实际应用中的潜力。
作者贡献说明
Hao Cheng：负责论文的初稿撰写、数据可视化、研究方案设计、实验实施以及项目资金申请工作。Zhenze Liu：负责数据可视化、结果验证、研究指导以及实验开展工作。Rong Sha：负责论文的初稿撰写、数据可视化以及实验研究工作。Yunduan Wang：负责实验研究工作。Mingzhe Wu：负责数据可视化、实验研究以及项目资金申请工作。Pengfei Wang：负责论文的初稿撰写、研究方案设计以及项目资金申请工作。Xiaomeng Han：负责实验研究工作。Linlin wang：负责研究指导工作。Ang Liu：负责结果验证工作。
资金支持
本研究得到了以下资助：中国国家自然科学基金（项目编号：82371894、82502273、81971793）、辽宁省重点研发计划项目（项目编号：2025JH2/102800063）以及辽宁省教育厅基础科学研究项目（项目编号：LJ212410159060）。此外还获得了辽宁省自然科学基金博士科研启动项目（项目编号：2024-BS-055）以及中国博士后科学基金的支持。
利益冲突声明
所有作者均声明不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人利益关联。
