《Brain Research Bulletin》：The Regulation of GABAergic Nervous System in Sleep?Wake States and General Anesthesia
GABA能神经元（GABAergic neurons）通过抑制/去抑制环路（inhibitory/disinhibitory circuits）介导睡眠?觉醒（sleep?wake）与麻醉（anesthesia）过程；不同的GABA能亚群（GABAergic subpopulations）在全身麻醉（general anesthesia）下促进觉醒或睡眠；共享睡眠?麻醉环路假说（shared sleep-anesthesia circuit hypothesis）成立但表现出核团特异性差异（nucleus-specific differences）；GABA?谷氨酸串扰（GABA-glutamate crosstalk）在意识状态转换（conscious state transitions）中维持兴奋?抑制平衡（E-I balance）。
1. 引言
睡眠?觉醒周期（sleep?wake cycle）是维持稳态、认知功能和情绪调节的基本生理过程。根据脑电图和肌电图特征，生理性睡眠分为快速眼动睡眠（REM sleep）和非快速眼动睡眠（NREM sleep）。睡眠与觉醒交替形成完整周期，其最显著特征是意识水平的可逆波动。然而，全身麻醉（general anesthesia）是一种药物诱导的、以无意识、镇痛、肌肉松弛和对伤害性刺激无反应为特征的可逆状态。生理性睡眠与全身麻醉在行为和神经电生理上表现出显著相似性，但两者在伤害性刺激反应阈值、觉醒潜力和特定脑电图特征上存在根本差异。这些共性与差异引出核心科学问题：全身麻醉是否部分“劫持”内源性睡眠?觉醒调控网络？GABA能神经元（GABAergic neurons）作为中枢神经系统（CNS）的主要抑制性神经元群体，在意识状态转换中发挥关键作用。GABA能神经传递主要通过两类受体介导：离子型GABAA受体（GABAA receptors）和代谢型GABAB受体（GABAB receptors）。GABAA受体是大多数全身麻醉药的主要分子靶点，而GABAB受体在睡眠调控和麻醉控制中的作用近年来受到关注，但其机制尚未完全阐明。传统观点认为，多数全身麻醉药增强GABA能抑制，导致神经同步化和无意识状态。现代研究提供了更精细的视角：GABA能系统由分布于基底前脑（basal forebrain, BF）、下丘脑、丘脑和脑干等关键脑区的异质性神经元亚群组成。这些神经元在神经环路中功能多样：可能作为终端抑制输出直接抑制靶神经元，或通过去抑制（disinhibition）间接增强神经活动。“睡眠与麻醉共享环路假说”源于两者行为与脑电图相似性，但其确切含义存在争议。本综述支持弱版本：GABA能系统确实共享部分底物，但也表现出显著分离，因此采用“部分共享、部分分离”的观点作为操作框架。基于该假说和GABA能系统的功能复杂性，本综述系统研究了脑区特异性GABA能神经元及其环路在睡眠?觉醒状态和全身麻醉中的调控作用，评估了支持与反对该假说的证据，旨在推进对意识状态转换神经机制的理解，为临床麻醉优化和睡眠障碍治疗提供新靶点。
2. 参与全身麻醉的觉醒促进性GABA能系统
全身麻醉的诱导与维持涉及调节觉醒的多脑区和神经递质系统的协调调控。证据表明，参与觉醒调控的不同GABA能神经元群体在全身麻醉期间表现出脑区特异性活性变化。这些神经元分布于脑干、基底前脑（basal forebrain, BF）、丘脑、下丘脑、杏仁核和腹侧纹状体。
2.1 脑干觉醒促进性GABA能神经元在全身麻醉中的调控
脑干含有构成上行网状激动系统（ascending reticular activating system, ARAS）的多个核团。口侧脑桥网状结构（oral pontine reticular formation, PnO）是ARAS的关键组分，参与皮层脑电图激活和REM睡眠生成。研究发现，GABAA受体拮抗剂芍药苷能阻断hypocretin-1的觉醒促进作用，表明hypocretin-1通过GABA能机制在PnO内发挥觉醒促进作用。进一步研究显示，向PnO微量注射GABAA受体激动剂muscimol浓度依赖地增加觉醒时长，减少REM和NREM睡眠时长，并增加觉醒期δ波功率和REM期θ波功率。在异氟烷麻醉雄性小鼠中，PnO内给予芍药苷显著增强局部乙酰胆碱释放，降低呼吸频率并延长麻醉恢复时间。这些发现表明，PnO内GABAA受体信号在促进觉醒和抑制睡眠（尤其是REM睡眠）中起关键作用。不同于主要调节觉醒水平的脑干核团，腹外侧导水管周围灰质（ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG）作为REM睡眠的关键“门控”结构。损毁或药物抑制vlPAG显著增加REM睡眠，激活则抑制REM睡眠，此功能由REM-off GABA能神经元介导。研究显示，在七氟烷麻醉雄性小鼠中，vlPAG GABA能神经元活性在麻醉期间逐渐下降，苏醒时显著上升。光遗传或化学遗传激活vlPAG GABA能神经元有效促进麻醉维持和恢复期间的觉醒。此外，激活vlPAG向腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）的GABA能投射可触发麻醉向觉醒转换，而激活内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）?vlPAG环路可加速苏醒并增强VTA内GABA递质释放。蓝斑（locus coeruleus, LC）是上行觉醒系统的关键组分。LC树突投射至脑室周围蓝斑区（peri-LC），其中存在一群GABA能神经元，通过局部抑制LC活性调节生理觉醒。激活peri?LC GABA能神经元有效降低生理觉醒和探索行为，抑制则增加回避或焦虑样行为。单核和空间转录组分析揭示了peri?LC GABA能神经元的分子异质性，其中pENK亚群对LC的抑制效应最强。另一研究探讨了急性应激对全身麻醉的影响。急性应激缩短雄性小鼠异氟烷麻醉苏醒时间、降低麻醉深度，而雌性小鼠无此效应。应激增强LC NE神经元活性，抑制LC NE神经元可消除应激诱导的苏醒加速。前向神经示踪显示LC NE神经元投射至背侧中缝核（dorsal raphe nucleus, DRN）GABA能神经元，抑制该环路或阻断DRN GABA能神经元上的α1?肾上腺素受体可消除应激诱导的麻醉调节。这表明LC NE→DRN GABA环路和α1?肾上腺素受体是急性应激加速异氟烷麻醉恢复的关键介质。
2.2 基底前脑觉醒促进性GABA能神经元在全身麻醉中的调控
基底前脑（BF）由多种神经元群体组成。激活BF GABA能神经元促进行为觉醒和皮层激活。在体光纤记录显示，雄性及雌性小鼠BF GABA能神经元活性在异氟烷麻醉期间显著抑制，诱导期逐渐下降，苏醒期逐渐恢复。化学遗传和光遗传激活BF GABA能神经元降低异氟烷敏感性、延迟诱导、加速苏醒，并减少脑电图δ功率和爆发抑制比（burst suppression ratio, BSR）。解剖学结果表明，丘脑网状核（thalamic reticular nucleus, TRN）接受BF的密集GABA能投射。光遗传刺激BF→TRN末梢可强效促进皮层激活和行为苏醒。腹侧苍白球（ventral pallidum, VP）是基底节关键结构。VP GABA能（VPGABA）或谷氨酸能（VPglu）神经元激活可快速诱导NREM睡眠与觉醒或REM睡眠间的转换。七氟烷麻醉期间，雄性小鼠VPGABA和VPglu神经元活性在诱导期下降、苏醒期上升。双向调控VPGABA神经元相应改变麻醉诱导和苏醒时长，而抑制VPglu神经元仅选择性加速诱导。实时激活VPGABA神经元触发皮层激活和行为苏醒，降低深麻醉BSR。丙泊酚麻醉也显著降低VP GABA能神经元活性，化学遗传激活缩短麻醉时长、促进觉醒。VP向VTA、外侧下丘脑（lateral hypothalamus, LH）和外侧缰核（lateral habenula, LHb）的GABA能投射参与麻醉觉醒。VPGABA神经元通过抑制VTA GABA能神经元间接激活VTA多巴胺（dopamine, DA）神经元，从而促进苏醒。此外，VP还可能通过抑制LH GABA能神经元激活LH orexin神经元，或通过抑制LHb谷氨酸能神经元促进苏醒。外侧隔核（lateral septum, LS）主要由GABA能神经元组成。LS GABA能神经元在觉醒期活性升高，化学遗传激活延长觉醒、减少NREM睡眠。光遗传激活促进睡眠觉醒转换并加速异氟烷苏醒，抑制则诱导NREM样睡眠并延长苏醒。沉默LS GABA能神经元对促进睡眠作用较弱。约70.7%的LS GABA能神经元单突触输出靶向VTA GABA能神经元，激活LS→VTA GABA能通路促进觉醒与麻醉苏醒。
2.3 丘脑觉醒促进性GABA能神经元在全身麻醉中的调控
丘脑包含多个功能不同的核团。TRN由一层GABA能神经元构成，是丘脑皮层神经元的主要抑制核团。TRN参与睡眠节律生成、睡眠稳定性和记忆巩固。激活TRN抑制丘脑皮层神经元并诱发节律性放电，从而降低局部觉醒。丙泊酚麻醉期间，雄性小鼠前部TRN神经元活性受抑，苏醒期显著升高。化学遗传和光遗传激活前部TRN GABA能神经元缩短苏醒时长，不影响诱导时间；抑制则延迟苏醒，表明前部TRN是行为觉醒的重要调节核团。未定带（zona incerta, ZI）主要由GABA能神经元构成，多数ZI GABA能神经元在REM睡眠期活性最高，也存在NREM-max神经元。研究发现，ZImPde11a向脑桥网状结构的GABA能投射促进睡眠至觉醒转换。另一研究鉴定出Lhx6阳性ZI神经元包含功能不同的REM-max和NREM-max亚群，低频率光遗传刺激特异性增加REM睡眠。在体光纤记录显示，异氟烷麻醉诱导期ZI GABA能神经元活性下降，苏醒期显著上升。选择性消融ZI GABA能神经元不影响诱导时间但延长苏醒，降低麻醉期δ波功率。光遗传激活加速麻醉恢复，降低δ波功率和BSR。
2.4 下丘脑觉醒促进性GABA能神经元在全身麻醉中的调控
下丘脑包含多个调控睡眠?觉醒的核团。外侧下丘脑区（lateral hypothalamic area, LHA）GABA能神经元通过调控TRN、LC和DRN环路诱发快速觉醒，同时抑制前下丘脑促睡眠通路。七氟烷麻醉抑制雄性小鼠LHA GABA能神经元活性，苏醒期恢复。外侧导水管周围灰质（lateral periaqueductal gray, LPAG）GABA能神经元活性在麻醉期升高，谷氨酸能神经元活性下降。光遗传或化学遗传激活LHA GABA能神经元延长诱导时间、缩短苏醒时间、降低BSR；抑制则相反。激活LHA→LPAG投射促进麻醉恢复、降低BSR，其机制为LHA GABA能神经元抑制LPAG GABA能神经元，解除对LPAG谷氨酸能神经元的抑制。LHA?LHb orexin通路通过激活LHb内GAD2阳性GABA能神经元上的OxR2，促进七氟烷苏醒并降低麻醉深度。内侧下丘脑（medial hypothalamus, MH）中的背内侧下丘脑（dorsomedial hypothalamus, DMH）和腹内侧下丘脑（ventromedial hypothalamus, VMH）参与调控。激活MH或DMH GABA能神经元延长诱导、缩短苏醒，并引起脑电图觉醒和体动；抑制DMH GABA能神经元则显著加深七氟烷麻醉。VMH GABA能神经元激活对七氟烷麻醉无显著影响，但在1.5%七氟烷单独麻醉下能引起脑电图变化。
2.5 杏仁核复合体觉醒促进性GABA能神经元在全身麻醉中的调控
中央杏仁核（central amygdala, CeA）在觉醒和觉醒相关行为中起关键作用。异氟烷麻醉诱导期，雄性及雌性小鼠CeA GABA能神经元钙信号下降，苏醒期恢复。光遗传或化学遗传激活这些神经元延长诱导、加速苏醒，并减少脑电图δ波和BSR。激活CeA向BF的GABA能投射促进皮层激活和苏醒。终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis, BNST）主要由GABA能神经元构成，其活性呈觉醒状态依赖性变化：觉醒和REM睡眠期升高，麻醉期受抑，苏醒期恢复。光遗传激活BNST GABA能神经元引发并维持长时间觉醒，在稳定麻醉期引起行为觉醒，在深麻醉期引起脑电图觉醒。慢性消融BNST GABA能神经元改变暗期自发睡眠结构，但不影响麻醉诱导或苏醒时间。BNST→VTA通路缩短NREM和REM睡眠期间觉醒潜伏期，促进稳定麻醉苏醒，但对深麻醉无显著影响。
2.6 腹侧纹状体觉醒促进性GABA能神经元在全身麻醉中的调控
伏隔核（nucleus accumbens, NAc）是腹侧纹状体的核心部分，主要由GABA能中型棘突神经元组成。丙泊酚麻醉抑制NAc GABA能神经元活性。光遗传或化学遗传激活这些神经元减弱丙泊酚麻醉效应，抑制则增强效应，表明NAc GABA能神经元通过活性依赖方式参与丙泊酚诱导和苏醒过程。
3. 参与全身麻醉的睡眠促进性GABA能系统
睡眠促进性GABA能神经元也参与全身麻醉调控，主要分布于中脑和延髓核团。
3.1 中脑睡眠促进性GABA能神经元在全身麻醉中的调控
VTA包含DA、GABA能和谷氨酸能神经元。激活VTA GABA能神经元促进NREM睡眠，抑制则维持长时间觉醒。在异氟烷麻醉雄性小鼠中，激活VTA GABA能神经元增加δ波功率、降低γ波功率、升高BSR，缩短翻正反射消失（loss of righting reflex, LORR）时间并延长翻正反射恢复（recovery of righting reflex, RORR）时间；抑制则产生相反效应。VTA→LH通路介导部分效应。腹侧导水管周围灰质（ventral periaqueductal grey, vPAG）DA神经元参与麻醉调控。异氟烷抑制vPAG DA神经元活性，GABAA受体激动剂加速诱导、延迟苏醒，拮抗剂则相反，表明GABA能传递在此过程中起关键作用。脑桥中脑被盖麻醉区（mesopontine tegmental anesthesia area, MPTA）富含GABAA受体神经元。微量注射GABA能受体激动剂可快速诱导可逆性全身麻醉，呈现“矛盾麻醉”模式（δ波与觉醒样脑电图交替），类似自然睡眠的NREM-REM转换。MPTA损伤降低动物对全身性GABA能麻醉药的敏感性，支持“专用通路假说”。MPTA损伤还延迟高碳酸血症和缺氧所致短暂意识丧失（transient loss of consciousness, TLOC）的苏醒，且改变自然睡眠?觉醒节律（增加总觉醒、减少睡眠），表明MPTA作为脑状态转换的核心调控节点。
3.2 延髓睡眠促进性GABA能神经元在全身麻醉中的调控
面旁区（parafacial zone, PZ）主要由GABA能神经元构成，是强效促睡眠核团，通过抑制臂旁核?基底前脑大细胞核（BFmc）?皮层通路调节慢波睡眠（SWS）。在七氟烷麻醉雄性小鼠中，光遗传或化学遗传激活PZ GABA能神经元增强麻醉敏感性、加速诱导、延迟苏醒并诱发呼吸抑制；抑制则减弱麻醉效应。在觉醒小鼠中激活这些神经元诱导低觉醒状态伴麻醉特征。异氟烷显著增加PZ GABA能神经元c-Fos表达。消融PZ GABA能神经元导致对挥发性麻醉药的行为抵抗（缩短苏醒时间），但不影响NREM睡眠总时长，揭示麻醉与睡眠环路在PZ水平的完全功能分离。
4. 参与全身麻醉的其他GABA能系统
视前区（preoptic area, POA）是睡眠?觉醒和体温调节的主要中枢。异氟烷诱导意识丧失期间，腹外侧视前区（ventrolateral preoptic area, VLPO）GABA能神经元表达c-Fos，且异氟烷直接激活这些神经元。化学遗传激活正中视前核（median preoptic nucleus, MnPO）/VLPO内GABA能或谷氨酸能神经元不改变麻醉诱导或苏醒时间，但可改变睡眠结构。POA内存在功能相反的亚群：POA→VTA GABA能神经元在自发觉醒和右美托咪定镇静期间活性升高，激活促进觉醒、降低镇静深度；POA→LH GABA能神经元在自发睡眠和右美托咪定镇静期间活性升高，激活促进睡眠、加深镇静。这表明POA GABA能神经元通过不同投射亚群差异调控睡眠?觉醒和镇静状态。
5. GABA能调控的整合框架：环路共享、机制动力学与受体多样性
5.1 共享环路假说：揭示睡眠与麻醉趋同与分离的系统性框架
证据为共享睡眠?麻醉环路假说提供支持，但存在核团和环路特异性差异。本文将现有证据分为三类：第一类支持完全电路共享（同一GABA能亚群在自然睡眠?觉醒和麻醉中通过相同通路发挥相同功能，如BF→TRN、CeA→BF、MPTA）；第二类支持部分电路共享（同脑区GABA能神经元在睡眠和麻醉中功能部分重叠但效应强度或时程不同，如LS、前部TRN、BNST、ZI、LHA→LPAG、LHb、DMH、VTA→LH、vPAG DA、vlPAG→VTA）；第三类支持完全电路分离（同脑区GABA能神经元在睡眠和麻醉中功能相反或消融改变麻醉表型但不影响自然睡眠，如PZ、POA不同投射亚群）。功能分化的原因包括神经元亚群分子异质性、投射特异性、麻醉药直接调控、时间动力学差异及麻醉药药理学选择性。整体支持弱版本共享假说，提出应将共享假说视为识别功能重叠点的启发性框架。
5.2 直接抑制与去抑制：意识状态转换的机制框架
在生理性睡眠?觉醒转换中，两种机制协同但去抑制占主导。自然觉醒依赖觉醒促进性GABA能神经元抑制局部抑制性微环路，释放下游觉醒系统（如LS和VP通过抑制VTA GABA能神经元间接激活VTA DA神经元）。麻醉诱导期直接抑制占主导（如MPTA和PZ GABA能神经元激活）。麻醉维持期两种机制共存但直接抑制为主，同时去抑制机制开始准备苏醒（如LHA→LPAG通路）。苏醒期去抑制逐渐主导网络动力学（如vlPAG→VTA、VP→VTA/LH/LHb、CeA→BF通路）。直接抑制为主的区域集中于麻醉效应核团和经典促睡眠核团，去抑制多见于具有局部微环路结构的脑区。两种机制的时空协调构成意识状态转换的统一神经动力学框架。
5.3 GABAB受体：睡眠与麻醉中的独特作用
GABAA受体介导快速突触抑制，而GABAB受体通过K?和Ca2?通道产生缓慢持续抑制。在睡眠调控中，BF内GABAA受体参与慢波和REM睡眠调控，GABAB受体主要影响慢波睡眠。临床研究显示GABAB受体激动剂（如巴氯芬、羟丁酸钠）缩短睡眠潜伏期、增加总睡眠时间，羟丁酸钠是唯一获批的发作性睡病GABAB作用疗法。在全身麻醉中，LC神经元受GABAB受体介导的紧张性抑制，局部给予拮抗剂CGP35348在深异氟烷麻醉期增加LC放电并加速行为苏醒。异氟烷选择性抑制杏仁核内GABAB介导的突触传递，同时增强GABAA介导的抑制。GABAA和GABAB受体在睡眠和麻醉中发挥互补且不同的作用。
6. 结论
本综述系统综合了GABA能系统在生理性睡眠?觉醒转换和全身麻醉中的调控架构。通过整合脑干、BF、丘脑、下丘脑、杏仁核复合体和腹侧纹状体等关键脑区的实验证据，支持弱版本的“睡眠与麻醉共享环路假说”，并建立三类分类框架区分完全共享、部分共享和完全分离。进一步明确了直接抑制与去抑制的阶段特异性主导作用，检视了性别差异的未被充分认识的作用，并评估了证据的转化相关性和实验异质性。从性别差异角度，绝大多数原始研究仅使用雄性动物，限制了结论向雌性个体的普适性。证据表明GABA能系统在麻醉调控中存在显著性别二态性，未来研究应常规报告性别并采用性别比较设计。从实验异质性和结果普适性角度，不同麻醉药、给药途径、品系和干预方法带来显著异质性，三类分类框架应视为特定实验情境下的概念模型。从转化研究角度，啮齿类与人类大脑存在差异，但麻醉诱导意识丧失的宏观网络机制高度保守。脑电图监测可作为转化桥梁，如爆发抑制与术后谵妄风险相关。基于GABA能环路的转化靶点包括MPTA（脑状态转换枢纽）、BF→TRN和CeA→BF通路（加速苏醒）、PZ GABA能神经元（分离麻醉与睡眠调控）、POA不同投射亚群（精细调控麻醉深度）。临床转化面临技术瓶颈，未来策略应聚焦于开发亚型选择性GABAA受体调节剂、建立基于脑电图谱的年龄分层个体化麻醉滴定模型、发展深部脑核团神经调控技术（如聚焦超声）、实施围术期GABA能系统保护策略，并整合考虑基因型、年龄和睡眠质量的药代动力学-药效学模型，以推进精准麻醉管理。
