综述：双酚暴露与妇科健康：当前证据与知识缺口的综述

《Chemosphere》：Bisphenol exposure and gynecological health: A narrative review of current evidence and knowledge gaps

　　

Klaudia ?ak|Marcin Bobiński|Gema Moreno-Bueno|Andrea Romano|Andres Salumets|Jacek Kurzepa

波兰卢布林医科大学博士学院，卢布林医科大学

摘要

塑料的广泛使用导致人们接触到双酚类化学物质，尤其是双酚A，这类物质在聚碳酸酯塑料和环氧树脂的生产中起着关键作用。近期研究指出，双酚类作为内分泌干扰物可能增加激素依赖性妇科疾病的风险。考虑到双酚类与雌激素受体的结合能力以及其激活雌激素通路的机制，了解它们对不同疾病的影响至关重要。此外，被激活的不仅是有雌激素作用的通路，还有其他信号通路，这些通路会促进细胞增殖，进而可能在具有激素依赖性的组织中引发癌变。本综述探讨了双酚类与激素通路的相互作用机制，并分析了它们在各种激素相关疾病中的作用，包括良性妇科疾病如子宫内膜异位症、多内分泌代谢性卵巢综合征及多囊卵巢综合征，以及乳腺癌、子宫癌和卵巢癌等女性妇科癌症。同时，本文也强调了需要重新评估分析前的、分析中的及分析后的标准操作流程，以减少临床样本中双酚类检测的干扰因素，更准确地判断其在疾病发病机制中的作用。

引言

如今，几乎每个人每天都在使用的塑料，堪称21世纪最重要的化学物质之一（《柳叶刀》，2024年）。2019年全球塑料产量达4.6亿吨，是20世纪50年代的230倍（Vandenberg等人，2007年）。据经济合作与发展组织预测，到2060年全球塑料产量将比2019年增加三倍。为何塑料如此重要？为何会对我们的健康产生巨大影响？塑料的负面影响之一与微塑料和纳米塑料有关，人们接触这类物质的几率正在不断上升（Zhao等人，2024年）。不过，目前利用先进技术检测微塑料的组织浓度和生物学效应仍存在不确定性，因为许多检测方法存在方法学局限性和污染风险。这些问题使得人们对于现有检测结果的可靠性以及微塑料对人类健康的实际危害程度产生了疑问（MonikhF等人，2025年）。在本综述中，我们重点探讨来自塑料的化学物质——双酚类对健康的负面影响，大量研究表明它们会对妇科健康造成损害（见表6）。

由于人类通过多种环境途径持续接触双酚类，且不同地区的接触水平存在差异，因此准确评估慢性暴露情况十分困难。环境监测研究表明，全球的饮用水中都检测到了双酚A及其类似物；例如，在马来西亚的93%的地表水样本和自来水样本中都发现了双酚A（Santhi等人，2012年）。在印度，成年人通过自来水和包装饮用水摄入的双酚类平均每日剂量为474.37纳克/千克体重，儿童则为665.65纳克/千克体重（Karsauliya等人，2023年）。目前尚难以确定这一数值属于高还是低。2023年，欧洲食品安全局重新评估了食品中的双酚A风险，将此前暂定的每日允许摄入量从4微克/千克体重/天降至0.2纳克/千克体重/天，降幅高达2万倍（欧洲食品安全局食品接触材料、酶和加工助剂委员会，2023年）。这一调整是基于Luo等人的研究结果，该研究表明，妊娠期和哺乳期小鼠接触低剂量双酚A会提高其后代体内Th17细胞的数量及Th17相关细胞因子的表达水平（Luo等人，2016年）。还需要注意的是，人类接触双酚类的途径不仅包括饮水，还包括食物（Khalili Sadrabad等人，2023年）、家庭用品和个人护理产品中的化学物质（Klan?i?等人，2022年），以及日常生活中大量含塑料的材料和产品（Krivohlavek等人，2023年；Souza等人，2022年；Zeng等人，2023年）。早在2011年，世界卫生组织的专家报告就已经探讨了双酚A的毒理学和健康影响，内容包括分析方法、其在食物中的存在情况、从食品接触材料中的迁移情况以及多途径接触问题。2022年，国际污染物消除网络发出了题为“让儿童远离双酚A的毒性遗产”的行动呼吁。在欧盟，2024/3190号委员会法规对食品接触材料中的双酚A及其他双酚类物质实施了限制，规定的最终过渡期限为2026年7月20日（2026年2月2日的2026/250号委员会法规对相关法规进行了修正）。

水中和食物中检测到的双酚类浓度在多大程度上会转化为人体内的可测量暴露水平？一项西班牙研究显示，超过90%的成年人的血清中存在双酚类物质（Colorado-Yohar等人，2021年；Artacho-Cordón等人，2018年）。此外，欧洲人类生物监测计划HBM4EU对包括克罗地亚、捷克、丹麦、法国、芬兰、德国、冰岛、卢森堡、波兰、葡萄牙和瑞士在内的11个国家的受试者血液、尿液和/或头发样本中的双酚A浓度进行了检测。在多个国家中，71%至100%的受试者尿液中存在双酚A，而在法国、葡萄牙和卢森堡三个国家，所有受试者的尿液中都检测到了双酚A（Ougier等人，2021年；Govarts等人，2023年）。许多研究者认为，双酚类对人类健康的影响不容忽视（Fenichel等人，2013年）。有证据表明，双酚A会影响心血管疾病（Zhang等人，2024a年）、糖尿病（Keskesiadou等人，2024年），甚至还会引发基因组不稳定，进而导致癌变（Hale和Moldovan，2024年）。此外，若不考虑雌激素受体及相关的激素通路，就无法分析双酚类对妇科疾病的影响。子宫内膜癌和子宫内膜异位症的特征就是雌激素活性的异常升高，这提示双酚类可能与这些妇科疾病有关（Giannini等人，2024年）。

不可否认，无处不在的塑料在诸多方面都对人类健康造成了负面影响。因此，一个问题随之而来：日益增长的塑料产量以及由此带来的双酚类环境暴露，是否会加剧未来妇科疾病的负担？

章节节选

双酚类的生物学效应与作用机制

双酚类是最为知名的激素类内分泌干扰物，与多种激素依赖性疾病密切相关（Yilmaz等人，2020年；Maffini等人，2006年；Balabani?等人，2011年；Laws等人，2021年；Cimmino等人，2020年；Dutta等人，2023年；Molina-López等人，2023年）。这类物质之所以被称为内分泌干扰物，是因为它们能够以多种方式与内分泌系统发生相互作用。最早有理论认为，某些外源性化学物质可能会干扰机体的内分泌功能

双酚类的代谢过程

如今，我们每天都会接触到双酚A。这种接触主要通过饮食实现，尤其是通过高度加工的食品，同时也可能通过使用乳霜等化妆品时的皮肤吸收发生（Toner等人，2018年）。进入人体后，双酚A会在肝脏中代谢成相应的代谢物。大约95%的双酚A会通过与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的作用，转化为无活性的双酚A葡萄糖醛酸苷形式。之后，双酚A葡萄糖醛酸苷会通过尿液排出体外

子宫内膜异位症

子宫内膜异位症属于激素依赖性疾病，因此它与内分泌干扰物之间存在关联似乎合乎逻辑。迄今为止，已有许多研究者认为内分泌干扰物与子宫内膜异位症有着密切关系（Dutta等人，2023年；Interdonato等人，2023年）。考虑到双酚A的分子机制，其对该疾病的影响其实很容易理解（Interdonato等人，2023年）。Signorile等人研究了孕期小鼠在接触双酚A后，其幼崽出生三个月时的卵巢状况。

双酚类与妇科癌症

Derkaczew等人的研究表明，生殖系统癌症患者和乳腺癌患者的体内双酚A浓度高于健康人群（Derkaczew等人，2025年）。因此，本综述将探讨以下几种激素依赖性的妇科癌症：子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌以及宫颈腺癌。

讨论

现代社会中塑料的普遍使用导致人们广泛接触到双酚类等化学物质，尤其是最常见的双酚A（Colorado-Yohar等人，2021年）。双酚A可通过多种方式发挥作用：作用于不同的受体，包括雌激素受体；影响信号通路；或者调控基因表达。基于这些证据，欧洲食品安全局在2023年将双酚A的每日允许摄入量降低了2万倍，而2024年，欧盟专家委员会则禁止在食品接触材料中使用双酚A（2024年欧盟双酚A禁令）。

结论

在女性健康领域，双酚类具有模拟雌激素的特性，这在激素依赖性疾病的发病机制中起着重要作用。由于其亲脂性以及在脂肪组织中积累的能力，这类物质在肥胖相关疾病中的影响尤为明显，比如子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征。不过，目前仍存在一个重要的知识空白：如果双酚类会在脂肪组织中积累，那么它们与血液和尿液样本中的浓度之间有何关联？又会如何影响临床结局？

CRediT作者贡献说明

Klaudia ?ak：撰写原文初稿、数据可视化、软件应用、方法设计、实验研究、正式分析、概念构建。Marcin Bobiński：撰写文本并进行审校编辑、项目监督、方法设计、资金筹集、概念构建。Gema Moreno-Bueno：撰写文本并进行审校编辑、结果验证、项目监督。Andrea Romano：撰写文本并进行审校编辑。Andres Salumets：撰写文本并进行审校编辑、结果验证、项目监督、概念构建。Jacek Kurzepa：撰写文本并进行审校编辑、项目监督，

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

ECLAI，“个性化医疗的多学科研究项目——开发用于个性化医疗实施的临床支持工具”，ERA PerMed项目。

DS 129，“双酚类在子宫内膜癌发病机制中的作用”，卢布林医科大学研究项目。

IDUB 10——“塑料：新的疾病风险因素。激素依赖性妇科疾病患者的双酚类浓度评估。”