综述：分子印迹结构的精密工程：从合理的超分子设计到智能的宏观平台

《Desalination》：Precision engineering of molecularly imprinted architectures: From rational supramolecular design to intelligent macroscopic platforms

　　吴一林|张鹤梅|胡光宇|马发光|严明•本文综述了分子印迹结构的多尺度精密工程研究进展。•计算热力学与多尺度制造策略打破了传统技术中的三难困境。•预组装过程中的热力学调控机制在微观层面得到了揭示。•功能性异质结构的引入使分子印迹材料转变为具有动态自报告功能的平台。•基于人工智能的绿色制造路线图为突破发展瓶颈提供了方向。

引言在资源回收、药物纯化以及环境分析等领域中，实现化学复杂体系中的分子级区分已成为一项核心挑战[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。这些应用场景中的目标物往往仅在立体化学、区域化学或电子分布上存在细微差异，而这些差异超出了基于挥发性、分配系数、电荷或流体动力学尺寸的传统分离方法的分辨能力。即便像金属有机框架和共价有机框架这类具有可调孔径及化学功能化孔壁的网状纳米多孔材料[7]、[8]、[9]、[10]，其选择性也主要依赖于尺寸排阻效应和非特异性的主客体相互作用。当不同物质具有相似的动力学直径和吸附亲和力时，这类材料的区分能力便会下降。几何孔隙度与化学特异性之间的这种固有差距，正是当前分离技术尚未克服的根本限制。

分子印迹技术由伍尔夫在20世纪70年代初通过共价策略率先提出，随后莫斯巴赫在80年代又用非共价方法对其进行了拓展。该技术通过在合成聚合物网络中融入化学互补性而非单纯的几何排阻作用，从而解决了上述问题[11]、[12]、[13]。如图1所示，典型的分子印迹过程包括：通过共价、半共价或非共价相互作用，使功能单体在模板分子周围预先有序排列，随后进行交联并去除模板，最终形成既保留原始模板的空间几何结构，又保持其功能基团定向排列的腔体[14]、[15]、[16]。与那些选择性主要由孔径大小和骨架化学性质决定的MOFs和COFs不同，分子印迹材料能够刻录出与目标物具有化学互补性的“负副本”，从而能够基于形状、尺寸以及非共价相互作用位点的拓扑结构来实现区分[17]、[18]、[19]。过去几十年来，这一技术已从一种小众的亲和识别技术发展为融合了超分子热力学、可控聚合以及界面工程的跨学科平台。

然而，将分子印迹材料从概念验证阶段的批量吸附剂发展为可连续运行的动态分离平台时，会面临深层次的结构与热力学限制。传统的bulk聚合方式会生成高度交联的无定形整体结构，其中大部分识别腔体被埋藏在聚合物基质中，无法被有效利用，从而导致结合动力学缓慢，且结合位点存在明显的异质性[5]、[20]。在水相或生理环境中，情况更为复杂——模板单体通过氢键形成的焓增效应会被打破有序水化层的去溶剂化效应所抵消，进而削弱在有机相条件下所获得的选择性。这些相互关联的问题共同构成了分子印迹材料设计中的长期存在的三难困境，即渗透选择性、传质稳定性之间的权衡问题，这也是阻碍其工业化应用的主要障碍，也正是本文撰写的原因[21]、[22]。

近期的研究成果将分子印迹材料的设计视为一个多尺度精密工程问题，而非纯粹的经验性合成任务。在分子尺度上，密度泛函理论、分子动力学以及新兴的机器学习方法使得人们能够对单体与模板的相互作用以及预聚物复合物的稳定性进行理性评估，从而使单体选择从试错法转向基于计算结果的设计[23]、[24]、[25]。在中观尺度上，将可逆失活自由基聚合技术与二维基底、分级多孔支架以及核壳纳米结构相结合，可以将识别腔体置于聚合物溶液界面处，从而缩短扩散路径，提高结合位点分布的均匀性。在宏观尺度上，刺激响应型网络则能够将选择性捕获功能与信号转导或触发释放功能相结合，使分子印迹材料从被动吸附剂转变为具有自适应功能的单元[14]、[26]、[27]、[28]、[29]。这三者共同构成了从“试错式分子印迹材料”向“按架构设计的分子印迹材料”的转变，也为本文的论述范围奠定了基础。

已有不少综述系统地探讨了分子印迹材料设计及单体筛选的计算策略。尼科尔斯等人早期的基础性工作，以及戈尔克和尼科尔斯后续的研究，证明了分子建模和分子动力学模拟在阐释模板单体识别机制以及预测预聚物复合物组成方面的作用[30]、[31]。在此基础上，奇安埃拉等人运用基于密度泛函理论结合键能计算的组合式计算筛选方法，实现了基于计算结果的单体选择[32]。刘等人以及莫森扎德等人则对量子力学、分子力学和蒙特卡洛模拟在分子印迹材料整个研发流程中的应用进行了全面总结，表明基于模拟的优化方法能够显著减少实验中的试错次数[27]、[33]。拉杰帕尔等人则分析了这些传统确定性模型的技术局限性，指出了那些阻碍实现完全预测性设计的固有半经验约束[23]。为克服这些计算效率上的瓶颈，近期的一些研究开始整合机器学习算法，包括支持向量回归、人工神经网络、k最近邻算法，以及深度生成式AI与模拟技术的混合模型，以此将结合位点的性能与合成参数联系起来，相关研究可见豪普特等人的综述，以及现代混合框架的相关研究[34]、[35]。不过，这些全面的计算分析通常并未涵盖可控聚合技术以及宏观器件层面的应用。

为填补理论设计与实际工程应用之间的差距，另一类高影响力的综述则系统地阐述了分子印迹材料的全生命周期、可持续性理念以及不同应用介质带来的特殊约束。阿巴里等人以及奥斯托万等人提出了先进分子印迹材料应用所应遵循的绿色化学框架与可持续性原则，不过他们的研究重点主要在于全生命周期方面，未能将中观尺度的合成方法与宏观器件设计联系起来[36]、[37]。在这一背景下，有两项关于可持续分子印迹材料在选择性和传感性能方面的重要进展值得特别提及：阿巴里等人提出了一种结合手性分子印迹技术与表面增强拉曼散射技术的策略，实现了绝对对映体的区分，将分子印迹技术的选择性提升到了亚立体异构体水平[38]；而阿扬科乔等人则开发了一种基于分子印迹聚合物的电化学传感器，可用于检测红霉素，展现了分子印迹技术在药品抗生素监测领域的应用潜力[39]。尽管取得了这些进展，但要将理想化的热力学模拟结果或绿色合成参数与最终聚合得到的分子印迹材料的实际结合性能直接关联起来仍然极具挑战性。尤为关键的是，阿巴里等人从实际应用角度分析了环境监测领域中尚未解决的难题，指出理想化的计算机模拟结果与实验测得的结合性能之间存在差距，不过他们的研究范围并未涵盖体内诊疗应用、战略性资源回收以及AI4S设计理念[40]。实验人员也经常面临这样的预测差异，其原因通常包括复杂的聚合动力学、交联程度的不均匀性以及介质带来的空间位阻效应等。从结合性能的角度来看，奥斯托万等人进一步研究了这些约束因素，探讨了在复杂介质中抑制非特异性识别的方法，但目前尚无成熟的计算工具能够可靠地预测这类现象[37]。这些关于结合性能与环境因素的全面综述，与本文的重点内容形成了完美的互补——本文则更侧重于阐述核心的制造方法、规模化生产问题以及硬件器件集成方面的内容。为构建这一多尺度分析框架，我们采用了两个核心概念作为分析依据。首先，“渗透选择性-传质稳定性权衡”这一概念反映了分子印迹材料相关研究中早已被记录下来的结构上的矛盾现象：塞勒格伦和瓦萨波罗等人指出，高交联密度会导致结合位点在动力学上不可及，这是传统分子印迹材料在色谱应用中的主要限制；邢等人则将“渗透性-选择性权衡”这一概念直接应用于分级多孔结构的分子印迹膜；而丹尼尔斯等人则在同一项控制性研究中，通过量化交联剂比例对印迹因子的影响（印迹因子范围为2.1至6.45），直接证明了选择性及传质可行性都与交联密度密切相关[17]、[20]、[41]、[42]。另一方面，我们提出的“重复性-性能-规模化三难困境”这一概念，则旨在整合该领域中已有的三种独立存在的商业化应用障碍：不同批次之间印迹因子及传感器响应值的差异、真实生物及环境介质对识别性能的削弱效应，以及从实验室克级合成向工业公斤级生产过渡过程中所面临的工程挑战[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]。通过将计算化学、聚合动力学以及宏观界面工程相结合，本研究从多尺度角度系统分析了影响先进分子印迹材料功能生命周期的各种因素。

需要指出的是，尽管这些基础性研究已经在绿色化学、分子筛选算法等多个方面为分子印迹技术的发展做出了重要贡献，但目前的高影响力文献中很少有研究尝试将分子计算设计、中观尺度聚合控制以及宏观器件集成这三种工程尺度有机结合在一起，形成一个具备定量跨领域性能评估功能的统一框架。正是基于上述分析视角，这种多尺度整合理念构成了本文最主要的创新点。

章节节选理论基础与识别机制分子印迹结构的合理设计，离不开对支配模板识别过程的热力学与动力学原理的深入理解。本节将概述这些基础原理，包括预聚反应的热力学规律、基于计算结果的单体设计方法、水介质中的溶剂化效应，以及分子印迹结构的拓扑结构演变规律。这些内容为后续章节中讨论的制造策略及性能评估方法奠定了理论基础。

精确制造理念与界面工程要将经过优化的超分子识别化学原理转化为实际的分子印迹结构，制造策略的选择至关重要。本节将介绍几种关键的精确制造技术，包括表面印迹法、可控自由基聚合技术、适用于水相环境的合成方法，以及新兴的3D增材制造技术。这些技术旨在克服传统bulk聚合方法存在的结构缺陷。

分子印迹结构的功能优化策略要将分子印迹材料从概念验证阶段发展到可实际应用的系统，就需要在三个相互关联的尺度上进行系统性优化：分子识别微环境的设计、宏观传质结构的优化，以及功能材料的整合。后续章节将分别探讨这三个尺度上的具体优化策略，包括识别位点的计算设计、用于改善传质性能的拓扑结构设计、功能性异质结构的整合方法，以及原位功能化处理技术。

多功能应用与跨学科突破前面章节中所介绍的先进制造策略及多尺度工程原理，在多种应用领域都得到了实际应用。本节将举例说明这些技术在环境修复与战略资源回收、生物医学诊断、食品安全以及即时检测等方面的应用案例，同时分析这些应用所取得的性能成果，以及在不同应用场景下依然存在的挑战。

当前面临的挑战、未来发展方向与总结尽管前文已经介绍了许多重要的进展，但分子印迹结构仍未能从实验室级别的演示阶段走向大规模的商业化应用。后续章节将对阻碍其进一步发展的关键问题进行深入分析，提出下一代发展的战略方向，并为该领域的未来发展制定为期五年的实施路线图。

作者贡献说明吴一林：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、实验研究。张鹤梅：撰写——初稿。胡光宇：撰写——初稿。马发光：撰写——初稿。严明：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、资金筹集、概念构思。

利益冲突声明作者声明不存在任何可能影响本文研究工作的已知财务利益或个人关系。

致谢本研究得到了中国国家自然科学基金的支持（项目编号：22308125、22578179）。