一种利用γ-CD-MOFs递送系统输送苍术挥发油的新型抗抑郁策略——探讨肠道微生物群与神经炎症的作用机制

《Food Research International》：A novel anti-depression strategy utilizing γ-CD-MOFs delivery system for volatile oil from Alpiniae Oxyphyllae fructus — examining the mechanism of gut microbiota and neuroinflammation

　　

Jinyu Wang|Aijuan Zheng|Yankai Zhang|Lixi Li|Mengjie Xu|Ying Jia|Tingxu Yan

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  γ-CD-MOFs能够有效包裹并稳定AOVO。
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  AOVO/γ-CD-MOFs可减轻肠道炎症反应，从而发挥抗抑郁作用。
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  AOVO/γ-CD-MOFs能增加的数量。
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  γ-CD-MOFs有助于AOVO进入大脑，以减轻神经炎症。

引言

抑郁症是一种以持续绝望、愉悦感缺失和悲伤为特征的精神障碍，常伴有失眠等症状。在严重情况下，它可能导致自伤和自杀倾向（Bekhbat等人，2022；Liang等人，2022；Rice等人，2019；Turner & Husain，2022）。尽管研究有所进展，但由于抑郁症的高度异质性，其病因仍不甚明了。基于抑郁症的各种临床表现，人们提出了多种假说，包括肠道微生物群紊乱、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、神经可塑性受损以及神经炎症（Ali等人，2024；Castrén & Monteggia，2021；Markov等人，2023；Troubat等人，2021）。其中，神经炎症在抑郁症的发病和发展中起着关键作用，还能将其他假说联系起来。越来越多的证据表明，以小胶质细胞活化为特征的神经炎症与促炎细胞因子的升高有关（Muzio等人，2021）。长期暴露于高水平的促炎细胞因子会迅速降低单胺类神经递质的释放，并通过持续激活下丘脑-垂体-肾上腺轴引发神经毒性。此外，BDNF-TrkB通路的抑制会导致神经发生减少，而神经发生是加剧与神经炎症相关的抑郁症的一个关键因素（Long等人，2025；Oshaghi等人，2023）。因此，减轻神经炎症反应是治疗抑郁症的有效策略。

近年来，肠道微生物群与神经炎症之间的关系越来越受到关注（Chang等人，2022；Shen等人，2023）。肠道微生物群通过双向调节肠脑轴，在维持机体稳态中发挥着重要作用。慢性压力或长期压力导致的微生物群失衡会损害肠道屏障的完整性（Ilchmann-Diounou & Menard，2020）。这种损伤会让内毒素和促炎细胞因子进入全身循环，最终穿过血脑屏障，可能引发神经炎症反应（Zhang等人，2024）。值得注意的是，有研究显示，将健康供体的粪便微生物群移植到抑郁小鼠体内，可改变受体肠道微生物群的组成，使其更接近供体水平（Hu等人，2022）。这种微生物群的重组可改善类似抑郁症的行为表现。进一步的机制研究显示，重建后的肠道微生物群有助于修复肠道屏障功能障碍，同时减轻炎症（Chen等人，2023）。因此，通过肠道微生物群-神经炎症轴来研究抗抑郁机制是一种具有前景的策略。

青皮果源自青皮树，被用作药品和食品添加剂。青皮果中的挥发油因其抗神经炎症和抗抑郁作用而备受关注（Wu等人，2023）。虽然青皮果中的生物活性成分分子量较低，能够穿透血脑屏障，但其亲脂性特性会降低其在全身循环中的传输效率。这一因素限制了青皮果直接调节神经炎症反应以发挥抗抑郁作用的能力（Han等人，2024）。此外，青皮果影响微生物群重建的能力尚不清楚，其在肠道微生物群-神经炎症轴中的作用也需进一步阐明。挥发油的治疗效果往往受到其高挥发性、易氧化和易降解的限制。这些因素导致其在肠道中的浓度降低，治疗窗口缩短，从而难以全面调节肠道微生物群。因此，设计一种能够有效包裹挥发油的食用递送系统，以解决其快速降解、溶解度差、滞留时间短和生物利用度低等问题，是充分发挥青皮果抗抑郁潜力所必须克服的关键挑战。

环糊精是一类环状寡糖，被广泛用于包裹挥发性化合物。环糊精主要有三种类型：α-CD、β-CD和γ-CD，分别由6、7和8个葡萄糖单元组成，其内部腔体直径分别约为0.6、0.8和1.0纳米。其中，γ-CD具有诸多优势，比如更大的腔体尺寸，能容纳更多种类的客体分子；更好的水溶性；以及更多的羟基，这些都有助于提高被包裹化合物的溶解度和乳化性能。此外，γ-CD还能通过从细胞膜中提取胆固醇、磷脂或蛋白质，促进药物穿过肠道屏障被吸收。另外，使用脑毛细血管内皮细胞构建的体外血脑屏障模型显示，γ-CD的通透率为11.1%（Monnaert等人，2004）。这些特性使得γ-CD具有出色的药物递送能力。而且，与α-CD和β-CD相比，γ-CD的毒性更低，作为食品级材料具有极高的安全性，因此是制备稳定包合物的理想候选材料（Tannous等人，2021）。

将挥发油包裹在γ-CD中可以提高其稳定性和水溶性，防止挥发成分流失，同时还能减少氧化降解（Kfoury等人，2015；Li等人，2021）。不过，γ-CD包裹也存在一些局限性，比如包合物的稳定性相对较低，且在加工和储存过程中容易受环境因素影响。为了解决这些问题，近期有一些研究尝试将γ-CD与金属离子（K⁺）结合，通过微波辅助、无洗涤法等绿色合成策略构建金属有机框架（γ-CD-MOFs）（Fujita等人，2024；Liu等人，2017）。这种混合体系既保留了γ-CD原有的包埋能力和优异的生物相容性，又具备更高的比表面积、孔隙率、结构稳定性以及载药能力等优势（Pan等人，2022；Zhu等人，2024）。在本研究中，我们采用了溶剂热法来合成CD-MOFs，因为这种方法能得到结构完整、形态稳定且具备一定可规模化生产特点的材料，有利于实现高产率生产（Jiang等人，2022）。此外，我们还旨在评估γ-CD-MOFs是否能够有效包裹AOVO，从而提高其在体内的稳定性、溶解性和生物安全性。AOVO/γ-CD-MOFs系统的成功开发，有望帮助我们揭示AOVO发挥抗抑郁作用的机制。

总体而言，本研究开发了一种AOVO/γ-CD-MOF药物递送系统，用以解决AOVO稳定性差、溶解度低以及易引发刺激等问题。同时，还研究了γ-CD-MOFs对AOVO在体内分布的影响。结合AOVO的体内分布情况以及网络药理学预测的机制，本研究试图从肠道微生物群与神经炎症相互作用的视角，阐明AOVO/γ-CD-MOFs的显著抗抑郁作用。如果能够实现这些目标，有望进一步提升挥发油在治疗抑郁症方面的应用潜力。

章节要点

材料

γ-环糊精（纯度＞98%，BR）、聚乙二醇20,000（PEG-20000）、吐温80（纯度＞97%，BR）、Cy-7（纯度＞97%）（MB12196）均购自中国大连的美伦生物技术公司。脂多糖（LPS）（MB5198）和氟西汀（MB1555）也由美伦生物技术公司提供，两者的纯度均在98%以上。TransZol Up和PerfectStart? Uni RT&qPCR试剂盒则购自中国北京的转基因生物技术有限公司。兔抗ZO-1抗体（GB15195）、Claudin-1抗体

AOVO/γ-CD-MOFs的制备

通过单因素分析得到的AOVO在γ-CD-MOFs中的包封效率和包封比例详见补充表1–3。影响包封效率和包封比例的因素包括AOVO与γ-CD-MOFs的质量比、包封温度以及包封时间。在单因素分析结果的基础上，我们进一步进行了响应面优化，设置了三个因素：包封温度（35、45和55摄氏度）、AOVO/γ-CD-MOFs的质量比（1:4、1:7和1:10），以及包封时间（0.5、1.0和1.5小时）

讨论

挥发油是传统中药中的重要活性成分，但由于其高挥发性、低溶解度以及易氧化降解等特性，其在实际应用中存在诸多限制（Bo等人，2025）。因此，开发一种药物递送系统来克服这些难题，对于提升挥发油的应用效率至关重要。基于环糊精的递送系统已被广泛用于改善挥发油的溶解性、挥发性以及

结论

研究结果表明，γ-CD-MOFs可作为一种有效的金属有机框架，用于稳定递送AOVO。AOVO成功掺入γ-CD-MOFs这一事实得到了多种结构和理化证据的支撑，包括N?可渗透表面积的显著降低、反映客主相互作用的FT-IR光谱变化，以及游离AOVO在低温下的质量损失现象减弱。此外，γ-CD-MOFs还具备更高的光稳定性，表面性质也有所改善

CRediT作者贡献说明

Jinyu Wang：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，项目管理，方法学，资金获取，正式分析，概念构思。Aijuan Zheng：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，指导，软件应用，方法学，正式分析。Yankai Zhang：正式分析。Lixi Li：正式分析。Mengjie Xu：正式分析。Ying Jia：撰写——审稿与编辑，指导，项目管理，资金获取，正式分析，概念构思。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了以下机构的支持：国家自然科学基金委员会（编号82173961，编号82374333）、辽宁省振兴人才计划（编号XLYC2203200）、沈阳师范大学优秀青年人才计划（编号YQ202310）、沈阳师范大学青年职业发展计划（编号ZQN202211）、中国博士后科学基金会（编号2024M762167）、中国博士后科学基金会博士后 fellowship计划，资助编号为GZC20252600，以及辽宁省博士科研启动资金（编号2025-BS-0746）。多糖生物活性评价重点实验室