综述：人工智能辅助拉曼光谱技术在眼科标志物检测中的应用

《TRAC-TRENDS IN ANALYTICAL CHEMISTRY》：Artificial intelligence-assisted Raman spectroscopy in determination of ophthalmic markers

　　胡晨|刘玉杰|卢萌|董恒|欧丽娟|范梦超|张庆文|葛远才|罗建新|利德伯格博|王毅|刘晓虎
中国湖南省衡阳市衡化路18号，湖南工业大学材料科学与工程学院，邮编421002

摘要
拉曼光谱是一种无需标记即可检测诊断相关生物标志物的分析工具，具有极高的特异性和灵敏度。这是因为拉曼光谱可作为每种目标分子独有的“分子指纹”。然而，复杂的光谱特征以及较低的信噪比给拉曼光谱的数据解读带来了挑战。为克服这些难题，人工智能被用于从光谱数据中提取复杂信息，从而助力拉曼光谱的应用。人工智能辅助拉曼光谱的典型应用场景是眼科诊断，其中无创、实时监测具有重要意义。本综述重点探讨了1982年至2026年间发表的关于将人工智能算法与拉曼光谱结合用于眼科疾病诊断的最新进展。首先简要介绍常用于辅助拉曼光谱分析的人工智能算法（如降维算法、分类算法）。随后阐述拉曼光谱在角膜疾病、视网膜/眼底疾病、白内障、青光眼及干眼症等不同眼科疾病诊断中的应用进展与最新成果。此外，还讨论了人工智能辅助拉曼光谱存在的局限性（如安全性、数据库整合问题）以及未来发展方向（如诊断与治疗一体化）。本综述为人工智能辅助拉曼光谱在诊断相关生物标志物实时监测中的应用提供了参考。

引言
白内障、青光眼、视网膜疾病、角膜病变及干眼症等眼科疾病会给全球健康带来沉重负担，因为它们会导致不可逆的视力丧失。目前全球有1亿人患有白内障[1]，到2040年青光眼患者数量将超过1亿[2]。视网膜和角膜疾病导致数以百万计的人失明[3]，而干眼症则影响到高达50%的成年人[4]。如此高的患病率迫切需要先进的早期诊断技术。在眼科领域，早期诊断至关重要，因为眼部组织尤其是视网膜含有极为脆弱且无法再生的神经元[5]，而晚期干预几乎无法逆转已形成的结构损伤。早期诊断能够将临床思路从被动的治疗转向主动的预防[6]，从而提高治疗效果，降低复杂眼科手术带来的经济负担。迄今为止，已有多种工具被用于眼科诊断，包括眼底成像、光学相干断层扫描以及光视网膜图。不过，眼底成像受限于仅能提供二维表面图像，且依赖主观的临床判断；光学相干断层扫描则存在成本高、普及度低以及只能间接评估细胞功能的问题；光视网膜图则受到技术难题和高数据量的限制。

拉曼光谱本质上是一种基于光散射的技术，通过入射光（λincident）与散射光（λscattered）之间的波长差异来研究分子的振动模式（见图1a）[7][8][9][10]。光散射可分为弹性散射和非弹性散射，其中瑞利散射（λscattered = λincident）和拉曼散射（λscattered > λincident或λscattered < λincident）分别是这两种类型的典型代表（见图1b）。换句话说，拉曼光谱是在单色光照射下基于非弹性光散射发展起来的，这类光源通常来自近红外、可见光或紫外线范围[11][12]。拉曼光谱被视为一种“指纹识别技术”，即使在复杂环境中，它也能为每种分子提供独特的光谱特征[13][14][15][16]。因此，通过对拉曼光谱的详细解析（如峰位、强度、位移和宽度等参数，见图1c），可以获取有关各种物质生物学和化学特性的定性和定量信息。作为一种无需标记且具有高特异性光学工具，拉曼光谱因其能够无创分析分子结构，已在诊断、体内生物成像和分析化学等多个领域展现出巨大潜力[17][18][19][20]。然而，由于散射光的强度远低于瑞利散射光，拉曼光谱的灵敏度较低，这限制了其应用范围。为此，需要借助一些辅助手段（如有效的瑞利滤光片和高效率激光源）以及特殊技术（如表面增强拉曼光谱）来提升其实用性[21][22]，但这些措施往往难以满足新兴应用场景的需求。因此，亟需更具创新性的方法来进一步拓展拉曼光谱的应用范围。

与其他用于眼科诊断的光学工具相比，拉曼光谱在早期生物标志物检测方面具有显著优势。表1总结了拉曼光谱与其他常见眼科光学方法（如眼底成像、光学相干断层扫描和光视网膜图）的优缺点。如表所示，拉曼光谱因其能够提供独特的生化“指纹”，具有很高的分子特异性，因此可以通过敏感地检测生化变化来实现眼科疾病的早期生物标志物检测。不过，拉曼光谱包含大量数据，对其解读过程极为复杂且耗时。

作为数据科学领域中一个充满前景的新技术，人工智能（包括深度学习和机器学习）得益于算法和计算硬件的飞速发展，已被广泛应用于诊断和医疗保健领域[37][38]。将人工智能与拉曼光谱相结合，实现了重大突破——人工智能可作为强大的计算引擎，从光谱数据中提取复杂信息[38][39][40]。在多种应用场景中，人工智能显著提升了拉曼光谱进行分子识别的可靠性和准确性。通过运用逻辑回归、线性判别分析和支持向量机等人工智能模型，可以有效处理现实样本中复杂且噪声较大的拉曼光谱[41]。这些模型通过在海量数据集上训练，能够识别出区分不同分子指纹的细微多变量模式，在分类任务中的表现优于传统的线性回归算法[42]。因此，人工智能与拉曼光谱的结合已被应用于医疗保健、食品分析和环境监测等多个领域[43][44][45][46][47]。与人工智能工具的结合，使拉曼光谱从单纯的数据生成工具转变为一种智能化的自动化分析系统，能够以快速、精准且一致的方式提供数据驱动的见解，这是传统人工分析无法实现的。

在上述应用领域中，尤其是在眼科标志物检测方面，人工智能辅助拉曼光谱的应用取得了显著进展[48][49]。人工智能与拉曼光谱的结合为眼科诊断带来了范式转变，它将分子层面的洞察力与计算智能相结合，其能力远远超越了传统成像技术[50]。其最突出的优势在于能够实现极其早期且快速的疾病检测。拉曼光谱对眼部组织及生物体液（包括晶状体、视网膜、角膜和泪膜）的生化成分极为敏感[51]。人工智能，尤其是机器学习和深度学习模型，在解析复杂的拉曼光谱高维数据、识别圆锥角膜、糖尿病视网膜病变、角膜炎及角膜营养不良等眼科疾病的特定分子“指纹”方面发挥着关键作用。人工智能与拉曼光谱的结合为替代主观的临床分级提供了可能，能够实现快速、定量且可重复的诊断评估[52][53]。作为一种无需标记且无创的技术，人工智能辅助拉曼光谱避免了使用染料或进行活检所带来的风险，非常适合用于对敏感眼部结构的实时监测。与传统拉曼光谱不同，人工智能辅助拉曼光谱是一种自动化分析系统，能够在诊疗现场提供基于分子的实用见解，有助于实现症状出现前的诊断、个性化风险分层以及及时干预，从而防止不可逆的视力丧失。

本综述重点探讨了利用人工智能辅助拉曼光谱在眼科诊断，尤其是眼科标志物检测方面的最新进展。首先简要介绍了用于预处理和分类的人工智能算法，特别是降维算法。随后，从拉曼光谱的发展历程以及人工智能在眼科诊断中的应用案例两方面，阐述了人工智能辅助拉曼光谱在角膜疾病、视网膜/眼底疾病、白内障、青光眼及干眼症等眼科疾病诊断中的应用情况（见图1）。此外，还从安全性、数据整合以及诊断与治疗一体化等方面分析了人工智能辅助拉曼光谱的局限性及未来发展趋势。尽管以往的综述已经详细介绍了与拉曼光谱相关的基础算法及其广泛的生物医学应用，但它们主要关注的是系统性诊断和通用生物分析框架。而本综述则聚焦于眼科诊断，旨在为将人工智能工具与拉曼光谱相结合、实现眼科疾病的快速可靠诊断提供有益借鉴。

片段内容
**人工智能辅助拉曼光谱的数据分析方法**
人工智能是指能够通过模拟人类认知功能来自动执行复杂任务（如临床诊断）的计算系统。机器学习是人工智能的一个重要分支，它涉及那些无需明确编程即可自主学习并适应复杂非线性模式的算法。多变量统计分析和化学计量学则属于传统数学学科，其主要目的是提取结构与组成信息。

**人工智能辅助拉曼光谱在不同眼科疾病诊断中的应用**
为撰写本节内容，我们进行了针对性的文献检索。通过Web of Science、PubMed和Scopus等主要学术数据库，使用了“拉曼光谱”、“人工智能”、“机器学习”、“深度学习”和“分子指纹”等关键词，并结合具体的临床目标（如“眼科诊断”、“角膜疾病”、“视网膜疾病”、“白内障”和“青光眼”）筛选相关研究。

**物理安全问题**
物理安全问题主要与硬件与眼睛之间的直接接触有关[30][152][197][198]。事实上，拉曼光谱需要激光激发，而人眼对激光光极为敏感。过高的激光功率可能导致视网膜、角膜或晶状体受到热损伤，这也是拉曼光谱应用中的主要风险。因此，体内拉曼光谱的临床应用受到诸多法规限制。

**未来展望**
人工智能辅助拉曼光谱为眼科领域带来了范式转变，使该学科从以结构为基础的研究方向转变为注重分子特性和功能导向的研究领域。特别是在诊断与治疗一体化、术中导航以及激光治疗等方面的应用，有望重新定义眼科领域的精准医疗理念。

**结论**
我们系统地研究了将人工智能与拉曼光谱相结合，作为一种用于诊断多种眼科疾病（包括角膜疾病、视网膜疾病、白内障、青光眼及干眼症）的变革性工具。通过运用从PCA和LDA等降维技术到神经网络和SVM等分类模型等多种人工智能算法，拉曼光谱已从一种数据丰富但复杂的分析方法，逐渐发展成为一种更为实用的诊断工具。

**CRediT作者贡献说明**
罗建新：资源准备、研究工作。利德伯格博：写作——审稿与编辑、结果验证、项目监督。王毅：写作——审稿与编辑、结果验证、项目监督。刘晓虎：写作——审稿与编辑、初稿撰写、结果验证、项目监督、资金筹集。胡晨：写作——审稿与编辑、初稿撰写、结果验证、研究工作、资金筹集、概念构思。刘玉杰：写作——审稿与编辑、数据可视化、软件使用、项目管理。

**利益冲突声明**
? 作者声明不存在任何可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

**致谢**
本项目得到了国家自然科学基金（22274116）、湖南省教育厅科学研究基金（24B0833）、浙江省自然科学基金（LY23H180004）、浙江省医疗卫生研究项目（2023RC052）、温州市科技计划项目（ZY2023025）、湖南工业大学科研启动项目（HQ23024）以及启动资金（KYQD20211001）的支持。