一种基于敏感性分析的机制模型过程-模型结构失配诊断方法

《Computers & Chemical Engineering》：A sensitivity-analysis-based approach for structural process-model mismatch diagnosis in mechanistic models

　　

结构过程-模型失配（Structural process-model mismatch）是过程系统工程（Process systems engineering）中的主要挑战，因为它削弱了机制模型（Mechanistic models）的可靠性，即使在精确的参数估计之后也是如此。识别哪些建模假设或分组项对观察到的失配贡献最大仍然是非平凡的。为解决此问题，研究人员提出了一种基于Sobol全局敏感性分析（Global sensitivity analysis, GSA）的新方法来诊断结构过程-模型失配。该方法应用于失配轨迹（Mismatch trajectory）——定义为模型预测与过程数据之间的差异——同时在不确定性范围内扰动预定义的输入通道（例如，出现在模型方程中的特定功能组）。计算得到的敏感性指数（Sensitivity indices）量化了对失配方差的个体效应和交互效应，从而提供主导结构来源的可解释诊断，并揭示由于交互作用导致的潜在膨胀效应（Inflation effects）。所提出的方法通过两个计算机模拟（In-silico）案例研究进行了演示：（i）用于酵母培养的流加批式生物反应器（Fed-batch bioreactor），以及（ii）用于生物制药制造的离子交换色谱（Ion-exchange chromatography）过程。结果表明，研究人员的方法可以精确定位驱动失配的结构假设，为模型精炼提供系统性支持，并为过程模拟中更可靠的机制模型和混合（Hybrid）模型的开发简化流程。

研究背景方面，机制模型在过程系统工程（Process systems engineering）中扮演核心角色，支持复杂生化系统的模拟、优化与控制。其基于第一性原理（First-principles）提供变量间因果关系，具备可解释性与外推能力，且混合（Hybrid）模型性能受机制组件质量显著影响。然而，即便参数完美已知，模型预测仍受限于过程-模型失配（Process-model mismatch, PMM）。PMM源于参数不确定性与结构失配，后者因过程认知有限导致方程不当或物理现象过度简化而产生，在生物制药等高价值监管严格过程中尤为关键。现有方法如将失配视为未知扰动、基于多元统计、偏相关系数（Partial correlation coefficient, PCC）、互信息（Mutual information, MI）或最大似然推断等，或缺乏深层因果洞察，或局限于数据驱动框架，或未能充分利用模型结构进行动态系统结构归因诊断。因此，研究人员开展了一项基于敏感性分析框架的研究，旨在量化并解释个体模型组件对观测失配的贡献，明确针对PMM结构来源的归因而非参数-输出效应，利用Sobol全局敏感性分析（Sobol's GSA）在结构层面审视失配轨迹，将敏感性因子定义为物理可解释的结构模型组件（结构通道），通过系统扰动输入通道量化其对总体失配方差的直接与交互贡献，实现时间分辨的失配归因，为针对性模型精炼提供可操作诊断信息。该研究通过两个计算机模拟（In-silico）案例验证了框架有效性，结论表明该方法能定位驱动失配的结构假设，支持系统性模型精炼与可靠机制及混合模型开发，对模型开发与结构验证具有重要意义。

关键技术方法方面，研究人员采用三阶段框架：机制模型校准验证、模型性能评估（采用平均绝对误差 Mean absolute error, MAE）、失配诊断。诊断阶段应用Sobol全局敏感性分析（GSA），将模型划分为物理意义的结构通道（Structural channels）并乘以无量纲不确定性标量（±30%）扰动，以模型预测与实验数据之差为输出（失配轨迹），计算一阶效应指数（First-order effect index S_i）与总效应指数（Total effect index S_i,T），采用Sobol拟随机序列采样与Saltelli估计器（基于SALib库）计算时间分辨的敏感性指数。案例研究采用计算机模拟（In-silico）数据，案例一为酵母流加批式反应器（基准含底物抑制指数项 e^?y₂/θ₅的Monod模型，对比省略抑制项、省略衰减项θ₄、单位得率θ₃=1的三种简化模型），案例二为离子交换色谱（基准为集总动力学模型 Lumped kinetic model, LKM 耦合非对称空间质量作用 Asymmetric steric mass action, ASMA 等温线，对比简化ASMA、空间质量作用 Steric mass action, SMA、Langmuir等温线的三种模型）。

研究结果部分，首先在第一项案例研究即面包酵母生长（Baker’s yeast growth）中，研究人员进行了机制模型校准与模型性能评估，利用100批次校准、10批次验证，计算MAE。机制模型#1（缺底物抑制）MAE最低（y₁0.09, y₂0.45）但仍存失配，模型#2（缺衰减θ₄）与#3（单位得率）误差显著增大。随后进行失配诊断，定义五输入通道（z₁有效最大生长率、z₂饱和效应、z₃底物消耗率、z₄进料稀释效应、z₅净比生长率）。对模型#1，z₁与z₂（构成生长率r）对y₁与y₂失配贡献最高，z₅与z₃显现膨胀效应（Inflation effect）源于上游误表示传播；模型#2中z₅成为y₁失配主因，确认有效生长率结构错误；模型#3中z₅主导y₁，z₄因y₂结构表示差而高敏感。研究人员对比PCC、MI、PCA（Principal component analysis）、PML（Probabilistic model learning/Maximum likelihood）方法，指出本研究框架能提供结构级因果诊断而非仅统计关联或参数补偿。

在第二项案例研究即离子交换色谱（Ion-exchange chromatography）中，研究人员同样进行校准与评估，基于四组实验估计参数（留一验证），指标含MAE与归一化峰误差（Peak error, PE）。模型#1（简化ASMA）平均MAE 0.33、PE 0.02最优，模型#2（SMA）次之（0.55, 0.12），模型#3（Langmuir）最差（1.40, 0.27），B/D数据集（恒盐）各模型均优，A/C/E（变盐梯度）显结构不足。失配诊断定义四通道：z₁对流（Convection）、z₂分散（Dispersion）、z₃吸附（Adsorption）、z₄脱附（Desorption）。模型#1与#2在A/C/E数据集中z₃（吸附项）为失配主因，z₄因交互显高总效应，对流z₁在洗脱后期敏感增加；模型#3初期失配由对流主导（Langmuir预测洗脱过快），后期转向吸附脱附通道，证实其无法捕捉盐浓度变化下的动态。

讨论部分总结指出，该Sobol基框架优势在于量化个体及交互贡献并提供时间分辨映射，区别于侧重检测或参数统计的现有方法，优先保证方程级可解释性，适用于模型开发与根因分析，但在实时监测等场景现有数据驱动法或更合适。跨案例显示框架鲁棒性，酵母案例中生长率相关通道主导，色谱案例吸附通道主导且Langmuir显严重结构缺陷。需注意依赖专家知识划分通道具主观性，存在交互导致敏感性膨胀（Inflation effect）风险，低采样率影响时间分辨率但主因可辨，计算量大，参数不确定高时难区分结构与参数效应，多失源重叠时难区分。实践意义包括靶向精炼机制模型、指导混合（Hybrid）建模策略（高敏通道补数据驱动）、支持过程监控与控制（识别不可靠时段如酵母无抑制可用简化模型、色谱恒盐可用Langmuir）、优先分配资源至高影响组件。

结论部分翻译为：总体而言，该方法作为模型精炼前的诊断工具具有重要价值，指导针对性结构改进并减少试错修改的依赖。其系统化严谨框架适于集成至基于模型的工艺开发流程，支持建模与优化全过程更明智的决策。未来工作可聚焦于规范化通道定义指南以减轻主观性，从而进一步增强该方法在大规模工业背景下的适用性。