具有级联响应特性的HA修饰脂质体/介孔二氧化硅纳米平台同时递送BMF-219和5-FU，可通过Menin蛋白及p53相关的凋亡信号通路增强胃癌的化疗效果

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Cascade-responsive HA-decorated liposome/mesoporous silica nanoplatform co-delivering BMF-219 and 5-FU enhances gastric cancer chemotherapy through Menin- and p53-associated apoptotic signaling

　　

摘要

背景

我们的初步研究表明，Men1是一种致癌基因，也是胃癌中的潜在治疗靶点。化疗仍是治疗胃癌的常用方法，但常常受到多药耐药性和联合药物在肿瘤内作用不协调的制约。靶向Men1或许可以提高化疗敏感性，但由于这些药物在体内的时空药代动力学特性差异较大，难以实现有效的共同递送。

方法

首先，我们在胃癌模型中研究了BMF-219与5-氟尿嘧啶（5-FU）联合使用的协同抗肿瘤效应及与Menin/p53相关的机制。随后，我们设计了一种分层构建、具有级联响应功能的透明质酸修饰的脂质体/介孔二氧化硅纳米平台（HLM@BF），用于同步递送BMF-219和5-FU。该平台以谷胱甘肽可降解的二硫键连接的介孔二氧化硅为核心，外层包裹pH敏感的脂质双层，并通过透明质酸进行靶向修饰。我们通过生物信息学分析、RNA测序、体外实验以及体内试验来评估其协同功效及作用机制。

结果

BMF-219通过调节与Men1和p53相关的凋亡信号通路，使胃癌细胞对5-FU诱导的凋亡更为敏感。HLM@BF成功制备出来，在含血清的培养基中具有胶体稳定性，能够根据pH值和谷胱甘肽浓度实现药物的协同递送，还能增强CD44介导的药物摄取，促进药物进入内体/溶酶体后逃逸，增加在肿瘤组织中的积累，同时抑制异种移植瘤的生长，且生物安全性良好。

结论

HLM@BF将Men1抑制与5-FU化疗相结合，通过调节与Men1和p53相关的凋亡信号通路提升抗肿瘤效果，为胃癌提供了一种靶向纳米医学治疗策略。