基于遗传学证据的慢性肺疾病候选靶点筛选及药物作用机制研究：一项单细胞eQTL引导的多队列分析

《Journal of Translational Medicine》：Translational prioritization of genetically supported candidate targets and pharmacological annotations for chronic lung diseases: a single-cell eQTL-guided multi-cohort study

　　

摘要

背景

慢性肺疾病给全球带来了巨大的负担，然而将基因研究结果转化为具有生物学意义的靶点假说仍然面临挑战。本研究旨在确定有遗传学依据的候选基因与细胞类型及疾病之间的关联，并为哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）和支气管扩张症（BE）提供药物学相关注释。

方法

我们结合了14种免疫细胞亚型对应的单细胞顺式eQTL数据，以及双样本顺式孟德尔随机化和贝叶斯共定位分析方法。以FinnGen R12和UK Biobank作为独立的结局队列，我们构建了一个分层框架，根据孟德尔随机化证据、共定位支持程度以及跨队列一致性对候选基因与细胞类型及疾病之间的关联进行排序。

结果

在哮喘研究中发现了最可靠的信号，共有6个“一级”候选基因（如CD247、FADS1），其在两个队列中均表现出一致的共定位支持。我们通过DrugBank、DGIdb和HMDB将这些优先考虑的、可被药物干预的基因与现有的药物、化合物或代谢物相关注释对应起来。这些注释提示CD247、FADS1及其他基因位点值得进一步从机制和药物学角度进行研究，但并不能直接说明这些基因已具备临床应用的条件。在IPF和BE研究中观察到的外周免疫信号较为有限，这可能是因为局部组织微环境以及研究样本量不足和表型异质性等因素影响了信号的检测。

结论

通过将单细胞基因组学与药物学数据库相结合，我们的分层优先级框架为慢性呼吸系统疾病的遗传学候选基因提供了有统计学依据的谱系。该研究将原本较宽泛的基因位点细化为与特定细胞环境相关的候选基因及药物学注释，但这些结果仍需通过独立的功能研究和药物学验证才能用于指导治疗。这些发现应被视为生成假设的优先级依据，而非治疗有效性、临床应用价值或药物再利用可行性的证明。