总丹参酚酸注射液作为辅助治疗，通过减轻血脑屏障的破坏，提升了重组前尿激酶在缺血性中风治疗中的安全性和有效性

《Journal of Translational Medicine》：Adjuvant therapy with total salvianolic acid injection enhances the safety and efficacy of recombinant prourokinase in ischemic stroke by mitigating blood–brain barrier disruption

　　

摘要

背景

在急性缺血性卒中发病后的4.5小时治疗窗口内进行晚期溶栓治疗会加剧血脑屏障的损伤，增加出血性转型的风险。重组人前尿激酶是一种新兴的溶栓药物，但与重组组织型纤溶酶原激活剂相比，它对血脑屏障完整性的影响以及与总丹参酸注射液这类神经保护剂的协同作用尚不明确。

方法

建立了小鼠血栓栓塞性卒中模型，在血管阻塞后4.5小时通过静脉给予相应治疗。小鼠被随机分为对照组、血栓组、rt-PA组、rhPro-UK组、TSI组以及rhPro-UK+TSI组合组。研究评估了脑血流量、血栓面积、梗死体积、神经功能评分以及血脑屏障的完整性（埃文斯蓝渗漏、脑水肿、出血情况）。在体外实验中，人类脑微血管内皮细胞在有或没有rhPro-UK和TSI存在的情况下接受氧糖剥夺/再氧合处理，随后检测跨内皮电阻、通透性、连接蛋白、基质金属蛋白酶MMP-2/9的活性以及氧化应激标志物。数据分析采用方差分析结合Bonferroni事后检验。

结果

与rt-PA相比，rhPro-UK导致的埃文斯蓝渗漏和出血性转型更为轻微。rhPro-UK与TSI联合使用能显著减少脑梗死并改善神经功能，其作用机制在于防止连接蛋白（闭合蛋白、VE-钙粘蛋白）和基底膜成分（IV型胶原蛋白）的降解，从而维持血脑屏障完整性。在人类脑微血管内皮细胞中，TSI的联合使用可减轻氧糖剥夺/再氧合加rhPro-UK处理带来的屏障功能障碍，抑制活性氧的产生，同时降低与MMP-2相关的胶原溶解活性，且不会改变MMP-2/9的表达水平。此外，TSI还能减少NADPH氧化酶的gp91phox和p47phox亚基向细胞膜的转移。

结论

在血脑屏障损伤方面，rhPro-UK的安全性优于rt-PA。TSI可通过抑制NOX-2产生的氧化应激及由此引发的MMP-2活化，增强rhPro-UK的保护作用，进而提升晚期溶栓治疗时血脑屏障的完整性。这种联合治疗策略为提高缺血性卒中标准4.5小时治疗窗口内的溶栓治疗的安全性和有效性提供了良好的前景。