关于TXNDC17在抑制胶质母细胞瘤进展中的铁死亡作用机制的深入研究

《Biology Direct》：Mechanistic insights into TXNDC17-mediated ferroptosis suppression in glioblastoma progression

　　

摘要

背景

胶质母细胞瘤是一种致命的脑肿瘤，目前可用的治疗手段十分有限。分子靶向疗法被认为对治疗胶质母细胞瘤具有安全性和前景。铁死亡受脂质、铁和半胱氨酸代谢的调控，诱导铁死亡是一种颇具前景的策略。

方法

通过整合胶质母细胞瘤数据集（TCGA）以及人类胶质瘤的RNA-seq数据，进行生物信息学分析以筛选候选基因。随后通过qPCR、Western blotting和免疫荧光技术在胶质瘤组织及细胞系中验证TXNDC17的表达情况。再通过CCK-8、伤口愈合实验和Transwell实验，在体外评估TXNDC17被siRNA敲低后的细胞增殖、迁移和侵袭能力。通过检测TXNDC17干预后的GSH和LPO水平来评估细胞对铁死亡的敏感性，并进行了GPX4 rescue实验。在原位胶质母细胞瘤小鼠模型中，使用经TXNDC17沉默处理且同时用RSL3（一种GPX4抑制剂）处理的细胞，通过生物发光技术监测肿瘤生长情况，以此评估其体内治疗效果。

结果

生物信息学分析显示TXNDC17是重要的预后风险因子。分子生物学验证证实，胶质瘤中TXNDC17的表达存在级别差异性过表达现象。TXNDC17被敲低后，能显著抑制胶质母细胞瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。从机制上来看，TXNDC17通过调控铁死亡来推动胶质瘤进展，具体是通过与GPX4协同作用抑制铁死亡实现的。敲低TXNDC17会降低GPX4的表达，进而提高细胞对铁死亡的敏感性。GPX4过表达能够弥补TXNDC17被敲低所导致的细胞增殖和侵袭功能缺陷，进一步证明了二者之间的功能依赖关系。在体外实验中，TXNDC17沉默与RSL3联合使用可协同抑制胶质母细胞瘤的生长。

结论

TXNDC17作为一种新的致癌蛋白和铁死亡抑制剂，在胶质母细胞瘤中通过调控GPX4并推动肿瘤进展发挥作用。通过沉默TXNDC17并使用RSL3来针对TXNDC17–GPX4轴，是一种极具潜力的协同治疗策略。