间充质干细胞来源的外泌体可通过PRMT1/SLC7A11/GPX4通路抑制神经元铁死亡，从而减轻复苏后的脑损伤

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Mesenchymal stem cell-derived exosomes alleviate post-resuscitation brain injury by inhibiting neuronal ferroptosis partly via the PRMT1/SLC7A11/GPX4 pathway

　　

摘要

背景

复苏后脑损伤是导致心脏骤停患者死亡和残疾的主要原因。神经元铁死亡与复苏后的脑损伤发病机制有关，因此成为了一个重要的治疗靶点。近期研究显示，间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Exo）有望用于缓解局部脑缺血再灌注损伤；然而，其在复苏后脑损伤中的作用尚需进一步研究。在本研究中，我们探讨了MSC-Exo是否通过抑制神经元铁死亡及其调控机制来减轻复苏后的脑损伤。

方法与结果

在体内，我们建立了具有临床意义的猪心脏骤停及复苏模型。同时，使用暴露于缺氧/复氧环境下的SH-SY5Y神经元细胞作为体外模型。研究发现，MSC-Exo能够在体外为神经元细胞提供强大的保护作用，抵御缺氧/复氧损伤，并在体内有效减轻心脏骤停及复苏后的脑损伤。此外，我们发现MSC-Exo的防护作用与蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达的上调有关，这些变化进而抑制了体外和体内的神经元铁死亡。从机制上来看，MSC-Exo能够促进PRMT1表达的恢复，随后PRMT1会结合到SLC7A11的启动子上，提高其在神经元细胞缺氧/复氧损伤后的转录活性。另外，含有miR-320a-3p/三部分结构 motif的21（TRIM21）轴可能是MSC-Exo在体外激活PRMT1/SLC7A11/GPX4通路的机制之一。

结论

MSC-Exo能够有效减轻心脏骤停及复苏后的复苏后脑损伤，这一效果与通过激活PRMT1/SLC7A11/GPX4通路来抑制神经元铁死亡有关。