IL-18通过激活肾小管上皮细胞中的Wnt/β-Catenin信号通路促进狼疮性肾炎的进展

《Inflammation》：IL-18 Promotes the Development of Lupus Nephritis by Activating the Wnt/β-Catenin Signaling Pathway in Renal Tubular Epithelial Cells

　　

摘要

本研究探讨了白细胞介素-18（IL-18）在狼疮性肾炎进展中的具体作用及其分子机制，旨在为该疾病的病理干预提供理论依据。研究检测了患有或不患有狼疮性肾炎的系统性红斑狼疮患者的IL-18水平。MRL/lpr小鼠被腹腔注射IL-18或其抑制剂，以评估肾脏损伤、炎症反应以及Wnt/β-连环蛋白通路的活性。此外还进行了使用Caspase-1抑制剂（Ac-YVAD-CMK）、Wnt通路激动剂（BML-284）和抑制剂（IWR-1-endo）的体内干预实验。为了进一步探究分子机制，还在人类肾小管上皮细胞系HK-2中开展了体外研究。SLE患者的IL-18水平显著升高，而在狼疮性肾炎的尿液和肾组织中则更高。在MRL/lpr小鼠中，外源性IL-18会显著加重肾脏损伤，表现为尿蛋白、血清肌酐、抗dsDNA抗体水平上升，以及肾小管间质炎症和活动指数增加。与此同时，IFN-γ、IL-1β、IL-6的水平上升，而IL-10的水平下降，Wnt/β-连环蛋白通路也被激活（β-连环蛋白、p-GSK-3β和CK1α水平升高）。相反，阻断IL-18或抑制Wnt通路可以减轻这些病理变化。值得注意的是，同时激活Wnt通路会抵消IL-18抑制带来的保护作用。在体外实验中，IL-18通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路促进HK-2细胞的增殖和炎症因子的分泌，而这些效应可被Caspase-1抑制剂或Wnt通路抑制剂所阻断。IL-18在肾小管上皮细胞中激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，打破促炎和抗炎细胞因子的平衡，从而加剧狼疮性肾炎小鼠的肾小管间质炎症并加重肾脏损伤。这些发现表明，针对IL-18信号通路可能是治疗狼疮性肾炎的有效途径。试验注册情况：无。