《Inflammation Research》：Lipopolysaccharide-mediated macrophage polarization, conserved pathogenesis, and implications for peripheral neuropathy: a systematic review
编辑推荐：
摘要
目的与设计
本系统综述综合了跨不同组织的保守的脂多糖（LPS）介导的致病机制的证据，并评估了其与周围神经病变的潜在相关性。
方法
研究人员识别了以LPS为独立暴露因素、以促炎性M1样巨噬细胞活化/极化为结局的研究。使用结构化证据映射对体内
摘要
目的与设计
本系统综述综合了跨不同组织的保守的脂多糖（LPS）介导的致病机制的证据，并评估了其与周围神经病变的潜在相关性。
方法
研究人员识别了以LPS为独立暴露因素、以促炎性M1样巨噬细胞活化/极化为结局的研究。使用结构化证据映射对体内研究进行编码，以直接测量沿提议途径的预设步骤：肠道扰动→屏障破坏→循环LPS→全身炎症→组织界面破坏→先天免疫激活→M1样巨噬细胞偏向→组织功能障碍。计算了条件一致性和下游链完整性评分。
结果
机制模式在肺、心脏、肾、淋巴、胃肠道、中枢神经、脂肪、骨、泌尿、牙、肝、子宫和胰腺组织中保守。与提议途径的条件一致性高（平均值0.984?±?0.053）。十一项研究评估了从LPS暴露到组织功能障碍的所有下游步骤，每项都显示出完整的链完整性。M1巨噬细胞偏向（87%）、先天免疫激活（87%）和循环LPS（82.6%）是最常报告的步骤。
结论
这些发现证明了LPS驱动的M1样巨噬细胞极化和组织损伤在系统间的保守性，支持需要进一步研究肠-免疫-神经轴在周围神经病变中的生物学合理性。
背景
该部分阐述了肠-器官轴作为消化道与主要器官系统（包括中枢神经系统（CNS）、内分泌系统、免疫系统及肺系统）之间复杂的双向通讯网络。研究人员指出，肠道微生物组在稳态下与人体共生，调节宿主生理功能，并在肠道生态失调时促进革兰阴性致病菌过度生长，导致脂多糖（LPS）易位进入血液，形成代谢性内毒素血症。LPS作为慢性炎症的强效诱导剂，通过促进M1样巨噬细胞极化和促炎级联反应，已在多数器官系统（包括CNS）中描述其损伤作用，但在周围神经组织中尚未探索。鉴于周围神经微环境具有部分免疫特权，血-神经屏障（BNB）的紧密连接易被全身性促炎因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）降解，其破坏可能允许LPS及免疫介质浸润，引发神经免疫失调，包括氧化应激、脱髓鞘、施万细胞功能障碍及神经病变。本综述旨在综合跨组织的LPS诱导的M1样巨噬细胞极化机制数据，提出连接肠道生态失调与周围神经病变的新型病理生理轴。
方法
为聚焦LPS驱动的M1介导的组织功能障碍，研究人员采用纳入标准：LPS作为独立暴露因子，促炎性巨噬细胞极化（或验证性替代标志物如TLR4、NF-κB、MyD88、CD86、iNOS等）为结局，体外或体内研究设计。排除标准包括：仅摘要文献、综述文章、无LPS暴露、缺乏巨噬细胞极化测量、非英语、临床模型、预印本。依据PRISMA指南，于2025年4月7日通过PubMed高级检索使用检索字符串进行结构化搜索。搜索结果导出为.csv文件并加载至Rayyan.ai进行筛选。此外，对纳入文章进行反向引文链扩展。在筛选中，部分研究虽满足暴露与结局标准，但因LPS仅作为极化工具用于研究无关过程而被排除。鉴于巨噬细胞M1/M2二元模型已更新，本研究为保持分析一致性，统一使用“M1”或“M1样”巨噬细胞定义。因跨组织、模型及终点异质性，未进行合并效应量分析，而是采用结构化证据映射，对体内研究中预设的机制步骤进行二元编码，计算链完整性评分，并根据暴露类别（内源性vs外源性内毒素）进行分类。
结果
研究概述
PubMed检索获得378项研究，最终32项符合纳入标准（2003-2024年发表），涵盖小鼠模型（50%）、体外模型（22%）或两者结合（28%）。研究范围涉及分子机制、免疫通路及治疗策略。报告的组织类型包括肺、心、肾、淋巴、胃肠道、神经（脑）、脂肪、骨、泌尿、牙、肝、子宫和胰腺。常见炎症细胞和标志物包括M1巨噬细胞计数、一氧化氮（NO）/诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、TNF-α、IL-6、IL-1β、MyD88和NF-κB。动物模型中，代谢性内毒素血症通过直接注射LPS、抗生素或高脂饮食诱导肠道生态失调，或盲肠结扎穿刺诱导。方法学包括转录组学、细胞因子谱及疾病进展模型。
M1巨噬细胞极化机制
LPS介导的巨噬细胞极化及组织功能障碍的核心机制在不同器官系统中保守，包括肺、心、肾、淋巴、胃肠道、神经（脑）、脂肪、骨、泌尿、牙、肝、子宫、胰腺及全身/系统性研究。LPS源自内源性肠道来源或外源性注射，无论其来源，均触发相似的先天免疫通路。机制始于LPS生物活性脂质A结构域被识别：脂质A与可溶性或膜结合脂多糖结合蛋白（LBP）结合形成LPS-LBP复合物，转移至CD14。CD14作为共受体将LPS呈递给Toll样受体4（TLR4）。TLR4对LPS的亲和力通过共受体MD-2增强，后者形成脂质A疏水结合袋。配体结合后，TLR4/MD-2复合物二聚化，经MyD88依赖（早期NF-κB和MAPK激活）及TRIF依赖（晚期IRF3/7激活及I型干扰素产生）通路传导信号。LPS是少数同时触发MyD88和TRIF通路的配体之一。NF-κB通路激活导致巨噬细胞极化为经典活化促炎（M1）表型，上调促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β，以及iNOS和活性氧（ROS）。该炎症引起病理生理性全身变化及组织急性破坏。
机制链完整性评估
作者提出的从肠道生态失调到周围神经病变的机制，与先前多器官系统展示的通路相似。为量化这种机制保守性，研究人员对体内研究构建证据地图，捕获预设关键步骤的直接测量：（1）肠道扰动→（2）肠道屏障破坏→（3）循环LPS→（4）全身炎症反应→（5）组织界面破坏→（6）组织先天免疫激活→（7）M1样巨噬细胞偏向→（8）组织功能障碍。步骤被显式评估且呈阳性时赋值为1，显式评估且呈阴性或无效时赋值为0，未评估则不纳入一致性或完整性计算。对于使用肠道生态失调模型（内源性LPS）的研究，评分从肠道扰动开始；对于注射外源性LPS的研究，评分从可评估的最上游步骤开始。一项研究仅当从LPS引入到组织功能障碍的所有下游步骤均被显式评估且阳性时，才被认为具有完全下游链完整性。23项体内研究符合机制映射条件。11项研究显式评估了从LPS引入到组织功能障碍的所有下游步骤，全部（100%）显示完全下游链完整性。所有体内研究平均条件一致性高（0.984?±?0.053；范围0.80–1.00）。下游步骤中最常评估的是M1巨噬细胞偏向（20/23，87.0%）、组织先天免疫激活（20/23，87.0%）和循环LPS（19/23，82.6%）。15项研究评估了与LPS相关的组织界面破坏直接证据，均报告阳性发现（100%）。证据地图表明，在全身性LPS引入后，下游炎症-免疫-组织损伤级联在不同模型、评估器官系统以及内源性或外源性LPS暴露下均表现保守。
组织特异性细微差别
肺泡巨噬细胞
位于肺泡上皮层气-组织界面的肺泡巨噬细胞（AMs）慢性暴露于空气传播病原体、过敏原和颗粒物。为维持肺泡气体交换屏障完整性，AMs表现出严格调控的促炎极化反应。其免疫约束部分通过肺泡上皮细胞（尤其是II型肺细胞）分泌的免疫调节信号（如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、转化生长因子-β、肺表面活性蛋白A和D）维持。然而，LPS暴露下调节控制机制被压制，驱动AMs转向促炎M1样表型，促炎环境破坏上皮完整性并促进肺泡-毛细血管屏障破坏，这是急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的标志。
脂肪组织巨噬细胞
脂肪组织尤其在临床肥胖背景下处于活动性炎症状态，浸润巨噬细胞暴露于有利于M1表型的促炎微环境。脂肪细胞和巨噬细胞可协同触发促炎级联，形成前馈炎症回路，尤其在LPS存在下。LPS增强脂肪细胞释放单核细胞趋化蛋白-1和血清淀粉样蛋白A，两者作为趋化因子招募更多单核细胞并促进M1极化，增加局部促炎细胞因子水平。同时，LPS触发脂肪细胞脂解，释放游离脂肪酸（FFA），FFA作为配体激活TLR4通路，与LPS共同增强M1极化，放大促炎细胞因子产生，加速脂解，维持自我延续的炎症回路，该微环境显著促进肥胖中全身性低度炎症和代谢功能障碍。
小胶质细胞
CNS维持免疫特权、抗炎微环境，由星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞间串扰严格调控。稳态由免疫调节细胞因子如TGF-β、IL-10和CX3CL1（分形趋化因子）维持。小胶质细胞是长寿命卵黄囊衍生细胞，在基础条件下具有严格限制的活化谱。全身性LPS暴露后，升高的循环细胞因子与LPS协同，通过降解紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin、Claudins）和上调白细胞粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）破坏血脑屏障（BBB）完整性。屏障破坏允许外周免疫细胞、血浆蛋白和微生物产物浸润CNS实质。BBB破坏后，小胶质细胞与星形胶质细胞共同产生ROS、NO和促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α），放大神经炎症，形成自我维持的免疫激活回路，加剧BBB功能障碍、突触损伤和神经元损伤。该慢性失调与神经退行性和神经病理性疾病进展相关，凸显胶质调控屏障保护组织对全身免疫破坏的脆弱性。
拟议的LPS驱动周围神经病变
血-神经屏障（BNB）由双层结构组成：内在神经微血管的内皮组织和包裹神经束的多层神经外膜。该选择性渗透屏障提供结构保护并维持周围神经轴突及其胶质支持细胞周围的免疫特权子宫内膜微环境。文献中逐步阐释了肠道生态失调与BNB破坏之间的病理生理联系：肠道上皮紧密连接破坏允许LPS易位进入血液；循环LPS通过激活单核/巨噬细胞上的TLR4诱导全身炎症，驱动促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌；这些细胞因子与LPS共同降解内皮紧密连接并上调白细胞粘附分子，包括BNB血管内。因此，全身炎症可能导致周围神经屏障通透性增加，促进免疫细胞、细胞因子和微生物产物浸润原本免疫受限的神经组织。这种逐步进展从上皮肠道屏障功能障碍到神经血管破坏，勾勒出从肠道生态失调到BNB破坏的可行机制路径，即“漏肠至漏神经”级联。基于LPS诱导的M1样巨噬细胞极化在不同组织中的保守性，以及CNS与周围神经在屏障调节、胶质支持和免疫特权方面的相似性，作者提出以下机制连接慢性肠道生态失调与下游周围神经病变：（1）肠道生态失调破坏肠上皮细胞间紧密连接完整性；（2）削弱紧密连接允许LPS易位进入血液；（3）LPS激活单核/巨噬细胞TLR4，触发NF-κB通路并上调促炎细胞因子释放；（4）升高的LPS和促炎细胞因子作用于周围神经内在微血管，削弱血-神经屏障内皮细胞紧密连接；（5）血-神经屏障结构受损，免疫细胞、促炎细胞因子和LPS浸润神经轴突周围的免疫特权子宫内膜环境；（6）浸润的LPS和促炎细胞因子极化驻留子宫内膜巨噬细胞为M1/促炎表型，LPS暴露也改变施万细胞功能，进一步诱导促炎通路并放大神经免疫失调，稳态机制破坏导致髓鞘破坏、轴突损伤和神经病理性功能障碍。
讨论
尽管系统性LPS在驱动促炎/M1巨噬细胞极化及后续功能障碍方面已有充分文献，但目前尚无研究检查该通路是否导致周围神经系统失调。本综述综合了跨组织的LPS诱导的巨噬细胞活化机制数据，提出连接肠道生态失调与周围神经损伤的新型病理生理轴，独立于肠道微生物失衡的原发原因。研究结果表明，慢性系统性LPS暴露可通过保守的TLR4/NF-κB信号通路驱动跨组织M1样巨噬细胞极化，导致持续性组织功能障碍——该病理过程在全身高度保守。在免疫调节环境（如肺、脂肪及CNS组织）中，这种经典型巨噬细胞活化仍然存在。特别是在CNS中，LPS诱导的神经炎症已被证明可破坏BBB并触发胶质活化，CNS小胶质细胞的长期活化是公认的神经毒性来源，是多种神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病及肌萎缩侧索硬化症）的共享致病途径。这些发现提示LPS介导的BNB破坏及相关周围神经病变不仅合理，而且可能被低估。动物模型显示，即使短暂的LPS循环升高（数小时）也可引发持续数月并导致进行性神经元损伤的神经炎症级联。鉴于BBB与BNB在结构和功能上的相似性（共享紧密连接蛋白和胶质调节），类似的自持性炎症回路可能在周围神经组织中也存在。周围神经病变发病率持续上升，源于老龄化、慢性代谢疾病增加、神经毒性化疗方案及新兴自身免疫综合征。鉴于神经病变常呈进行性、致残且对常规治疗抵抗，识别新颖且可操作的病理生理机制日益重要。若慢性内毒素血症被证实是周围神经损伤的因果或放大因素，则微生物组调节干预（从靶向益生元/益生菌到饮食调节及微生物代谢物治疗）可能开启前所未有的治疗潜力，代表上游通过免疫代谢控制实现神经病变治疗的模式转变。本综述存在若干局限性：纳入研究异质性大排除了正式定量荟萃分析；许多体内研究依赖外源性LPS给药，绕过肠道屏障轴，限制了对自然发生代谢性内毒素血症的推广性；发表偏倚不可排除，可能高估机制一致性；巨噬细胞极化更宜表征为连续谱，本研究对M1表型的传统分类可能低估LPS介导的炎症反应全貌；检索策略可能因替代术语或结局测量排除了相关研究。但本综述旨在评估LPS暴露与促炎M1样巨噬细胞活化之间特定机制通路的保守性，而非全面编目LPS诱导的组织损伤。LPS诱导的M1样巨噬细胞极化及下游组织功能障碍在不同器官系统中的一致性为将肠道生态失调驱动的内毒素血症视为周围神经病变的潜在上游因素提供了令人信服的生物学基础。尽管目前缺乏周围神经组织的直接证据，但保守免疫通路、屏障脆弱性和临床流行病学的趋同表明，该轴值得进一步实验和转化研究。若肠-免疫-神经轴显示通路保守性，则可能实现早期风险分层、生物标志物开发或旨在维持周围神经完整性的微生物组靶向策略，尤其在易患慢性生态失调或全身炎症的人群中。
