髓系PKM2缺乏可减轻过敏性气道炎症，并通过SLC13A3促进巨噬细胞的吞噬作用

《Inflammation Research》：Myeloid PKM2 deficiency alleviates allergic airway inflammation and promotes macrophage efferocytosis via SLC13A3

　　

摘要

背景

过敏性哮喘的特点是慢性气道炎症难以有效消退。巨噬细胞的吞噬功能缺陷及代谢重编程是过敏性疾病中的关键因素。虽然已知PKM2参与吞噬作用和代谢过程，但它在对哮喘的调控中的作用仍不清楚。

目的

阐明PKM2在过敏性哮喘中的内在机制。

方法

我们培育了髓系细胞特异性的LysM^crePKM2^fl/fl小鼠，以同窝的PKM2^fl/fl小鼠作为对照，用卵清蛋白（OVA）提取物刺激它们，以引发过敏性气道炎症。在体内，我们检测了气道高反应性、肺部炎症、Th2细胞因子水平、细胞凋亡以及与吞噬功能相关的受体表达情况。此外，我们还分离出了原始骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs），在不同的极化条件下体外评估其吞噬功能。为探究内在机制，我们通过RNA-seq技术确定了PKM2的下游靶标，随后在THP-1细胞中通过慢病毒介导的方式过表达候选分子SLC13A3，并通过分子对接、免疫沉淀和功能实验对其作用进行验证。

结果

我们发现，在哮喘发作时巨噬细胞中的PKM2表达水平会上升。髓系细胞特异性的PKM2缺失可减轻由OVA引发的Th2炎症和嗜酸性粒细胞凋亡，同时降低气道高反应性。从机制上来看，表达PKM2的巨噬细胞中SLC13A3的转录水平下降，这会激活PI3K-AKT通路，并改变STAT6/1的比例，从而影响吞噬功能，进而打破M2/M1细胞类型的平衡。体外实验也证实，SLC13A3的过表达能够提升吞噬能力，并有助于恢复M2/M1细胞的平衡。相反，巨噬细胞中PKM2的过表达则会损害吞噬功能，加剧慢性气道炎症。

结论

我们的研究揭示了髓系细胞特异性的PKM2和SLC13A3在哮喘中的作用，表明它们在过敏炎症过程中将吞噬功能与免疫代谢联系在一起。