CDDO?TFEA通过MEK/ERK通路对非小细胞肺癌的生长、凋亡及干细胞特性的影响

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Effects of CDDO?TFEA on non?small cell lung cancer growth, apoptosis, and stemness via the MEK/ERK pathway

　　

摘要

研究目的

非小细胞肺癌仍是导致癌症相关死亡的主要原因，而治疗耐药性限制了理想的治疗效果。本研究探讨了2-氰基-3,12-二氧代乌兰-1,9-二烯-28-羧酸的合成三氟乙酰胺衍生物CDDO-TFEA在非小细胞肺癌模型中的抗肿瘤活性。

研究方法

采用A549和H1299细胞作为实验对象，用CDDO-TFEA处理这些细胞，随后通过MTT检测、Annexin V/7-氨基放线菌素D流式细胞术、肿瘤球形成与管状结构形成实验、免疫印迹试验以及A549异种移植实验来评估其作用。

研究结果

CDDO-TFEA能以剂量依赖的方式降低细胞存活率并诱导细胞凋亡，这一现象体现在Annexin V阳性率上升、PARP蛋白裂解、caspase-3蛋白裂解产物表达增加以及TUNEL检测阳性率上升等方面。在200 nM浓度下，CDDO-TFEA显著抑制了两种细胞系中的肿瘤球形成，同时降低了CD133、八聚体结合转录因子4、SRY盒转录因子2以及血管内皮生长因子的表达。由于只有A549细胞能够形成管状结构，因此重点研究了A549细胞中的血管生成相关表现，结果显示CDDO-TFEA也显著抑制了这类现象。从机制上看，CDDO-TFEA会增强细胞外信号调节激酶的磷酸化作用，而使用U0126或特拉梅替尼抑制MEK活性则可部分减弱CDDO-TFEA引发的细胞凋亡，以及对其导致的肿瘤球形成、管状结构形成以及与干细胞特性和血管生成相关的基因表达的抑制作用。在体内实验中，系统性给予CDDO-TFEA也能按剂量依赖性地抑制异种移植肿瘤的生长。

结论

CDDO-TFEA可通过诱导细胞凋亡并抑制与干细胞特性及血管生成相关的现象，在非小细胞肺癌中发挥抗肿瘤作用，这一作用部分是通过丝裂原活化蛋白激酶激酶/细胞外信号调节激酶信号通路实现的。这些研究结果为进一步开展CDDO-TFEA在非小细胞肺癌领域的临床前研究提供了依据。