D-半乳糖诱导的小鼠模型中，维生素D通过上调Nrf2来促进神经元存活：一项体内与体外研究

《Journal of Neuroimmune Pharmacology》：Vitamin D Promotes Neuronal Survival via Nrf2 Upregulation in D-Galactose–Induced Mice: An In-Vivo and In-Silico Study

　　

摘要

由于内源性抗氧化防御途径如核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）的失调，导致体内稳态平衡逐渐丧失，这在一定程度上造成了与衰老相关的氧化应激、神经元损失以及认知功能下降。在本研究中，我们采用了行为学、生化分析、组织学、分子生物学以及计算机模拟等多种方法，探讨维生素D在对抗D-半乳糖诱发的氧化应激、神经炎症和神经退行性变方面的保护作用。长期给予D-半乳糖（150毫克/千克，皮下注射）会导致空间学习、工作记忆和识别记忆能力显著下降，同时还会增加氧化应激，降低抗氧化酶的活性，抑制Nrf2和血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，进而引发海马区的明显神经退行性变，这一现象可通过尼氏染色得到证实。而维生素D治疗（5微克/千克，腹腔注射）则能够显著改善这些缺陷，它通过恢复认知功能，减少活性氧和脂质过氧化，增强超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、还原型谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等内源性抗氧化酶的活性，以及提升Nrf2和HO-1的表达水平，其效果与阳性对照药物富马酸二甲酯相当。当同时使用Nrf2的拮抗剂全反式视黄酸（ATRA）时，这些保护作用会消失，从而证明了该作用的路径特异性。分子对接研究显示，维生素D与Nrf2的调控区域具有很强的结合亲和力，这表明两者之间存在直接的稳定相互作用，可能有助于激活Nrf2。尼氏染色的定量分析进一步表明，经过维生素D处理后，海马区的CA1、CA3和DG区域的神经元结构得到了良好保留。总体而言，这项研究结果表明，维生素D可通过依赖Nrf2的抗氧化机制提供强大的神经保护作用，从而减轻D-半乳糖引发的与衰老相关的神经退行性变。这些发现凸显了维生素D作为一种易于获取的治疗候选物，在缓解氧化应激导致的认知功能下降方面的潜力。

图形摘要