《Neurological Research and Practice》：Treatment history as early indicators of short-term response to ACTH therapy in infantile epileptic spasms syndrome: a propensity score matching analysis
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背景：促肾上腺皮质激素（ACTH）与口服类固醇和氨己烯酸（vigabatrin）同为婴儿癫痫性痉挛综合征（IESS）的一线治疗。UKISS/ICISS试验已证实激素治疗在短期疗效上优于氨己烯酸，且联合治疗可能具有额外获益。然而，早期识别ACTH短期反应者仍是临
背景：促肾上腺皮质激素（ACTH）与口服类固醇和氨己烯酸（vigabatrin）同为婴儿癫痫性痉挛综合征（IESS）的一线治疗。UKISS/ICISS试验已证实激素治疗在短期疗效上优于氨己烯酸，且联合治疗可能具有额外获益。然而，早期识别ACTH短期反应者仍是临床挑战。本研究采用倾向性评分匹配（PSM）分析，探讨治疗史（包括治疗前暴露和治疗期间事件）是否可作为短期反应的早期指标。方法：在这项回顾性队列研究中，研究人员分析了2015年3月至2024年2月在上海儿童医学中心接受ACTH治疗的IESS患者。反应者定义为痉挛减少≥50%的患者。采用PSM，纳入匹配前分析中P<0.20的协变量以平衡反应者与非反应者之间的基线特征。治疗史变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。将单变量分析中P<0.20的变量纳入带L1惩罚（LASSO）的惩罚逻辑回归，以识别独立指标。结果：在162例入组患者中，110例（55例反应者，55例非反应者）经匹配后基线均衡。使用LASSO回归的多变量分析发现，ACTH治疗期间添加新的抗癫痫药物（ASMs）（OR=0.055，95% CI: 0.012–0.250，P<0.001）和频繁的ACTH剂量调整（调整1次：OR=0.153，95% CI: 0.030–0.780，P=0.024；调整≥2次：OR=0.251，95% CI: 0.086–0.731，P=0.012）与良好短期反应几率较低密切相关，尽管置信区间较宽。重要的是，这些因素可能代表难治性疾病的标志物，而非独立的早期预测因子。既往使用类固醇/ACTH显示与良好反应几率较高呈非显著趋势（OR=3.203，95% CI: 0.794–12.923，P=0.102）。结论：ACTH治疗期间添加新的ASMs和频繁的剂量调整可能反映临床对疗效不佳的早期担忧，应促使重新评估治疗策略。识别这些信号有助于及时进行临床干预。
**论文解读：治疗史作为婴儿癫痫性痉挛综合征对ACTH短期反应的早期指标**
**研究背景与问题**
婴儿癫痫性痉挛综合征（infantile epileptic spasms syndrome, IESS）是一种严重的早发性癫痫性脑病，以癫痫性痉挛、脑电图（EEG）高度失律及发育迟缓或倒退为特征，发病率约为1/2000–4000活产儿。若不及时有效干预，常导致难治性癫痫和不可逆的神经功能缺损，仅15%–25%患儿获得正常神经发育结局。促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）、口服皮质类固醇和氨己烯酸（vigabatrin）是推荐的一线治疗，其中ACTH对无结节性硬化症患者的疗效优于氨己烯酸，但个体反应差异显著。先前研究已识别出病因、发病年龄、治疗延迟和基线发育状态等影响因素，但早期识别ACTH短期反应者仍面临重大挑战。既往对治疗史（包括治疗前暴露及治疗期间临床事件）的预后价值关注不足。本研究旨在利用倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）分析，探讨治疗史是否可作为ACTH治疗短期反应的早期指标，以指导及时调整治疗策略。该论文发表于《Neurological Research and Practice》。
**主要关键技术方法**
本研究为回顾性队列研究，数据来源于上海儿童医学中心（2015年3月至2024年2月），纳入162例接受ACTH治疗的IESS患者。首先采用PSM（1:1最近邻匹配，卡钳宽度为倾向评分对数标准差的0.2倍）平衡反应者（≥50%痉挛减少）与非反应者之间的基线特征（基于匹配前P<0.20的协变量）。匹配后对治疗史变量进行卡方检验或Fisher精确检验，并将单变量分析中P<0.20的变量纳入带L1惩罚的LASSO回归（惩罚逻辑回归），以识别与良好短期反应独立相关的指标，同时解决小亚组估计不稳定的问题。
**研究结果**
**1. 匹配前后患者特征**
共162例婴儿入组，总体短期反应率为54.3%（88/162）。匹配前，反应者与非反应者在痉挛发作年龄上存在显著差异（P=0.006），反应者更倾向于4–12月龄发病（76.1% vs. 52.7%）。经PSM后，110例患者（55例反应者，55例非反应者）纳入分析，所有基线特征均衡（标准化差异<0.10）。
**2. 治疗前历史与ACTH反应的关系**
在匹配队列中，治疗前变量分析显示：既往ASMs数量与反应显著相关（P=0.045），使用4–7种ASMs的患者均无反应（0/5），而使用0种或1–3种ASMs的反应率分别为42.9%（9/21）和54.8%（46/84）。既往使用类固醇/ACTH表现出反应率较高的趋势（70.6% vs. 46.2%，P=0.065）。发作至当前ACTH治疗的间隔时间虽有差异（15天内治疗反应率62.5%，延迟治疗49.0%），但未达统计学显著性。
**3. 治疗期间事件作为短期反应的早期指标**
ACTH治疗期间添加新ASMs与较差反应强烈相关（P<0.001）：添加组仅20.0%（6/30）反应，未添加组为61.3%（49/80）。ACTH剂量调整频率与反应呈显著负相关（P=0.010）：无调整、调整1次、调整≥2次的反应率分别为73.3%、59.1%和35.3%。其他因素（如治疗起始ASMs数量、停用ASMs、联合氨己烯酸/生酮饮食、ACTH疗程）与反应无显著关联。
**4. 良好短期ACTH反应的多变量分析**
将单变量分析中P<0.20的变量（既往ASMs数量、既往类固醇/ACTH使用、治疗起始ASMs数量、添加新ASMs、剂量调整频率）纳入LASSO回归。结果表明，添加新ASMs（OR=0.055，95% CI: 0.012–0.250，P<0.001）和剂量调整频率（调整1次：OR=0.153，95% CI: 0.030–0.780，P=0.024；调整≥2次：OR=0.251，95% CI: 0.086–0.731，P=0.012）与良好反应几率降低显著相关。既往类固醇/ACTH使用呈良好反应趋势（OR=2.941，P=0.096）。LASSO将弱预测因子收缩为零，表明这些因素更可能是难治性疾病的标志物，而非独立早期预测因子。
**讨论与结论**
讨论部分指出，治疗期间添加新ASMs和频繁剂量调整虽与低反应率密切相关，但不应过度解读为因果关系——它们更多反映临床医生对ACTH初始疗效不佳的判断，从而触发治疗调整。这些信号可作为临床警示，促使医生及时重新评估治疗策略，例如转向氨己烯酸、生酮饮食或癫痫手术，而非继续无益的ACTH单药治疗。研究还发现，既往ASMs数量多的患者（4–7种）对ACTH反应极差，此类患者重复ACTH疗程可能获益有限；而既往类固醇/ACTH暴露则显示反应率较高的趋势，提示既往激素暴露不排除后续反应的可能性。研究局限性包括回顾性设计、匹配后样本量较小（尤其小亚组）、遗传检测不完整等，但PSM和LASSO回归提高了结果稳健性。
**结论翻译**：治疗期间添加ASMs和反复的ACTH剂量调整可能反映临床对疗效不佳的早期担忧，应促使及时重新评估治疗策略。既往ASMs暴露广泛或治疗起始需多种ASMs的患者为难治性亚组，重复ACTH治疗可能获益有限。识别这些信号并及时调整治疗策略可能改善结局。未来研究应将这些可观察信号整合到临床决策算法中，并在更大规模前瞻性队列中验证。
