《Frontiers in Immunology》：Association between immune checkpoint inhibitors and the risk and prognosis of uveitis: a meta-analysis
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背景：免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen 4, CTLA-4）、程序性死亡受体1（Pr
背景：免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen 4, CTLA-4）、程序性死亡受体1（Programmed Death Receptor 1, PD-1）和程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）等免疫检查点分子来激活抗肿瘤免疫，已成为多种恶性肿瘤的关键治疗方式。然而，过度的免疫激活可能引发一系列免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）。葡萄膜炎虽不常见，但是一种威胁视力的irAEs，可导致永久性视力丧失。迄今为止，ICIs相关葡萄膜炎的风险和预后结局尚不明确。因此，研究人员进行了这项荟萃分析，以系统评估ICIs治疗与葡萄膜炎风险及预后之间的关联，旨在为这一眼部并发症的临床识别和管理提供循证建议。方法：研究人员检索了PubMed、Embase和Web of Science中关于ICIs治疗与葡萄膜炎风险及预后关联的队列研究，检索时间从数据库建库至2026年3月。采用非随机干预研究偏倚风险评估工具（Risk of Bias in Non-randomized Studies of Interventions, ROBINS-I）评估纳入研究的偏倚风险。使用RevMan软件进行荟萃分析。结果：最终纳入5项研究，共277,790名参与者。荟萃分析显示，ICIs治疗与葡萄膜炎风险显著升高相关（HR = 2.26, 95% CI: 1.46 - 3.51, P = 0.0003）。然而，在两项研究的合并分析中，ICIs相关葡萄膜炎与总生存期之间未观察到统计学显著关联（HR = 0.69, 95% CI: 0.35 - 1.39, P = 0.30）；该发现基于有限证据，应谨慎解读。结论：现有证据表明，ICIs治疗与葡萄膜炎风险增加相关。然而，关于ICIs相关葡萄膜炎对总生存期影响的现有证据确定性极低，且存在高偏倚风险，无法得出可靠结论。因此，有必要开展大规模前瞻性多中心真实世界队列研究，此类研究应实施标准化眼科评估和统一结局定义，系统记录葡萄膜炎的解剖亚型和严重程度分级，并阐明这些亚型/分级与肿瘤学预后及全身免疫相关毒性之间的关系。研究结果应根据癌症类型进行分层报告，并需进一步探索基于生物标志物的风险预测。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261341882，标识符CRD420261341882。
引言
近年来，基于免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的肿瘤免疫治疗取得了显著进展。ICIs靶向包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen 4, CTLA-4）、程序性死亡受体1（Programmed Death Receptor 1, PD-1）和程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）在内的负性免疫调节分子，这些药物可重新激活耗竭的T细胞并增强抗肿瘤免疫反应，已在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌等多种晚期恶性肿瘤中带来显著生存获益。随着ICIs适应症的扩大和更广泛的临床应用，免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）已成为患者管理中的主要关注点和临床挑战。irAEs可影响多个器官系统。尽管眼部irAEs相对不常见，但由于其可能导致不可逆的失明而引起了临床上的高度关注。作为最常见的眼部irAEs之一，葡萄膜炎通常表现为眼红、眼痛、畏光和视力模糊，严重病例可导致继发性青光眼、黄斑水肿甚至不可逆的视力丧失，严重影响癌症患者的生活质量。现有证据表明，ICIs相关葡萄膜炎的发病机制可能依赖于过度激活的T细胞对黑色素相关抗原或视网膜自身抗原的交叉识别。
方法
数据来源与检索策略
本荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目2020（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses 2020, PRISMA 2020）指南，研究方案已前瞻性注册于PROSPERO（CRD420261341882）。研究人员在PubMed、Embase和Web of Science中进行了全面文献检索，检索时间从数据库建库至2026年3月13日。此外，还手动筛查了纳入研究参考文献列表和相关系统评价，以获取更多符合条件的文献。检索策略结合了自由文本关键词和标准化主题词，涵盖“免疫检查点抑制剂”、“PD-1抑制剂”、“PD-L1抑制剂”、“CTLA-4抑制剂”、“纳武利尤单抗”、“帕博利珠单抗”、“伊匹木单抗”、“阿替利珠单抗”、“度伐利尤单抗”、“阿维鲁单抗”、“葡萄膜炎”、“虹膜炎”、“虹膜睫状体炎”、“脉络膜视网膜炎”、“玻璃体炎”、“眼部炎症”等。
纳入与排除标准
纳入标准包括：研究设计为已发表的前瞻性或回顾性队列研究，全文为英文；参与者为经病理确诊的恶性肿瘤成人或儿童患者；暴露因素为接受基于ICIs的单药或联合治疗；对照组为接受非ICIs抗肿瘤治疗或无ICIs治疗的患者；结局包括主要结局（以风险比（Hazard Ratio, HR）及95%置信区间（Confidence Interval, CI）评估的葡萄膜炎风险，定义为ICIs治疗期间新发病例，排除既往有葡萄膜炎病史者）和次要结局（接受ICIs治疗的癌症患者中，发生与未发生ICIs相关葡萄膜炎者的总生存期（Overall Survival, OS），需报告HR及95% CI或提供可提取的Kaplan-Meier曲线及原始数据）。排除标准包括：未经同行评议的未发表研究；葡萄膜炎相关结局数据不足或无法提取；重复发表且研究人群重叠；非原创研究类型，如病例报告、病例系列、叙述性综述、社论及缺乏完整原始数据的会议摘要。
数据提取
两名研究人员独立进行文献筛选和数据提取，并通过讨论或仲裁解决分歧。使用预先设计的标准化数据提取模板，提取基本信息（第一作者、发表年份、研究地区、研究设计）、基线参与者特征（总样本量、肿瘤病理类型、患者年龄）、ICIs暴露特征（ICIs类别）、结局指标（中位随访时间、调整后HR及95% CI、多变量回归模型中的混杂变量）以及偏倚风险评估所需原始数据。
偏倚风险评估
采用非随机干预研究偏倚风险评估工具（Risk of Bias in Non-randomized Studies of Interventions, ROBINS-I）评估所有纳入队列研究的方法学质量和偏倚风险。该工具涵盖七个预设偏倚领域：混杂偏倚、参与者选择偏倚、干预分类偏倚、偏离既定干预的偏倚、缺失数据偏倚、结局测量偏倚和报告结果选择偏倚。两名研究人员独立评估，总体偏倚风险分为低、中、高三级。
统计分析
所有统计分析使用RevMan软件进行。采用HR和95% CI作为效应量，量化ICIs治疗与葡萄膜炎风险的关联。对于直接报告调整后HR及95% CI的研究，纳入合并分析；对于无HR估计值的研究，通过Engauge Digitizer软件提取生存数据，并按照Tierney等提出的算法计算HR。合并前对所有HR值进行对数转换以正态化偏态分布，并计算相应标准误，研究权重基于逆方差法分配。在ICIs相关葡萄膜炎对OS的预后分析中，严格筛选仅纳入明确控制了时间偏倚的研究。使用Chi2检验和I2评估研究间异质性，低至中度异质性采用固定效应模型，显著异质性采用随机效应模型。通过逐项剔除单个研究的敏感性分析检验结果的稳健性。计划在纳入研究数不少于10个时通过漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚，但最终根据实际纳入数据集数量确定。
结果
检索结果
初始数据库检索获得944篇文献，经去重和多轮筛选，最终纳入5项回顾性队列研究，共涉及277,790名实体瘤患者。
纳入研究特征
5项研究均采用回顾性队列设计，在亚洲和北美基于多国数据库开展，总样本量超过27万，发表于2024至2025年，探讨了实体恶性肿瘤接受PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂治疗的情况。多数研究对关键混杂因素进行了调整，调整程度各异，随访时间从180天至5年不等，为评估ICIs相关葡萄膜炎风险和预后提供了高质量真实世界证据。
偏倚风险评估
使用ROBINS-I工具评估，3项研究因方法学严谨、样本量大、混杂控制充分及结局定义客观，被评为中等偏倚风险；其余2项因混杂调整不足、缺失数据多、单中心设计样本量小、结局基于诊断编码及生存分析方法报告不完整，被评为高偏倚风险，可能影响合并结果的可靠性。
荟萃分析
4项研究探讨了ICIs治疗与葡萄膜炎风险的关联，研究间存在显著异质性，采用随机效应模型合并显示ICIs治疗与癌症患者葡萄膜炎风险显著升高相关（HR = 2.26, 95% CI: 1.46 - 3.51, P = 0.0003）。2项研究探讨了ICIs相关葡萄膜炎与OS的关联，异质性中等，采用随机效应模型合并未发现统计学显著关联（HR = 0.69, 95% CI: 0.35 - 1.39, P = 0.30），该结果因研究数量少、偏倚风险高和异质性存在，证据确定性极低，仅视为探索性发现。
敏感性分析
逐项剔除单个研究的敏感性分析显示，ICIs治疗与葡萄膜炎风险关联的合并估计值保持稳定，证实了荟萃分析结果的可靠性。
发表偏倚
由于每项荟萃分析纳入研究均少于10个，未进行漏斗图不对称性和Egger检验等正式发表偏倚评估，无法排除潜在发表偏倚，结论应谨慎解读。
讨论
据研究人员所知，本研究首次系统评估了ICIs治疗与葡萄膜炎风险及预后的关联。荟萃分析结果显示，ICIs治疗与癌症患者葡萄膜炎风险显著升高相关，风险增加超过一倍；而ICIs相关葡萄膜炎对OS无统计学显著影响，为指导ICIs相关眼部毒性的临床决策提供了重要证据。ICIs相关葡萄膜炎的发病机制与irAEs具有共同特征，均源于免疫检查点阻断后T细胞过度激活导致的自身耐受破坏。其机制上，影响皮肤、胃肠道或眼部的irAEs反映了抑制性检查点去除后的非特异性免疫反应，常作为ICIs发挥预期生物学效应的药效学标志。与皮疹和甲状腺功能障碍等irAEs的发生率一致，葡萄膜炎也呈剂量-反应关系，接受抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗的患者葡萄膜炎发生率显著高于单药治疗。此外，包括葡萄膜炎在内的大多数irAEs基本可逆，早期识别和及时使用糖皮质激素可有效控制炎症并预防不可逆器官损伤，提示葡萄膜炎与其他irAEs共享相似的炎症通路，临床管理策略可相互借鉴。然而，ICIs相关葡萄膜炎在器官趋向性、对生存预后的预测价值以及治疗干预的复杂性等方面与其他irAEs存在显著差异。眼是免疫特权器官，血-视网膜屏障导致局部炎症反应可能不完全反映全身免疫状态，这或许部分解释了本研究的核心发现：与常与良好生存结局相关的皮炎和甲状腺功能障碍不同，葡萄膜炎的发生并未显著影响癌症患者的OS。换言之，眼部炎症可能更反映个体对眼特异性抗原的易感性，而非全身抗肿瘤免疫反应强度的可靠替代标志物。此外，葡萄膜炎的管理涉及视力保护这一关键功能，常需更积极的临床决策，2级或以上葡萄膜炎通常需要局部或全身糖皮质激素治疗，而糖皮质激素的剂量和持续时间可能削弱ICIs的抗肿瘤活性。与其他器官特异性irAEs不同，过度抑制眼部炎症可能无意中损害全身免疫功能，进一步削弱葡萄膜炎与生存获益之间的潜在关联。此外，葡萄膜炎的低发生率限制了大型队列研究检测细微生存差异的统计效能。值得特别关注的生物学机制是黑色素瘤与葡萄膜黑色素细胞之间的抗原同源性，ICIs诱导后靶向黑色素细胞分化抗原的自身反应性T细胞可能浸润葡萄膜，引发眼部炎症。因此，预计ICIs相关葡萄膜炎在黑色素瘤患者中更常见，且与抗肿瘤疗效关联更密切。但在非黑色素瘤恶性肿瘤中，葡萄膜炎可能通过旁观者炎症或与视网膜自身抗原的交叉反应等其他机制发生，这种肿瘤类型特异性异质性提示本研究的合并风险估计值（HR = 2.26）可能无法直接推广至非黑色素瘤人群，且葡萄膜炎的预后价值可能因肿瘤类型而异。这些对比发现具有重要临床意义：鉴于葡萄膜炎与其他irAEs共享核心免疫激活机制，临床医生应具备整体系统性视角，任何一个器官出现irAEs时都应警惕包括眼部在内的其他器官的潜在炎症事件；考虑到葡萄膜炎对生存结局的预测价值有限，临床决策不应基于假定的生存获益来管理眼部炎症，而应主要依据器官功能保护原则，既不将眼部炎症简单视为抗肿瘤反应良好标志而忽视，也不因担心糖皮质激素削弱ICIs疗效而延迟眼科干预。推荐建立肿瘤科、眼科和风湿免疫科整合的多学科协作框架，针对1级葡萄膜炎可继续ICIs治疗并密切监测，2级及以上葡萄膜炎应在眼科监督下使用全身糖皮质激素，炎症控制后及时减量，以平衡眼部功能保护与持续抗肿瘤疗效。未来研究应聚焦于识别ICIs相关葡萄膜炎的特异性生物标志物，以区分由全身抗肿瘤免疫激活驱动的眼部炎症与偶发的局部免疫耐受崩溃。
局限性
本研究存在若干局限性。首先，所有纳入研究均为队列设计，观察性研究无法完全消除选择和测量偏倚。其次，尽管采用随机效应模型，但各研究在ICIs方案、肿瘤类型、葡萄膜炎诊断标准和随访时间上的差异导致显著临床异质性，且因纳入研究数量少无法进行亚组分析以识别异质性来源。第三，葡萄膜炎是罕见不良事件，生存分析中ICIs暴露患者样本量有限，OS关联的合并HR置信区间宽，提示可能存在II类错误。尽管两项主要研究采用界标分析减少时间偏倚，但残余混杂仍然存在，界标时间点差异和排除界标前死亡患者的选择偏倚可能影响结果。第四，仅纳入英文发表文献，可能引入语言偏倚。第五，所有原始研究均未按不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）报告葡萄膜炎严重程度，且未按解剖亚型分类，轻度和重度葡萄膜炎可能对ICIs疗效和患者生存产生不同影响，但现有数据无法进行分层分析。第六，所有研究依赖ICD-10或ICD-9编码识别葡萄膜炎，这虽提高了病例检测一致性，但可能引入错误分类偏倚，尤其当轻度或亚临床葡萄膜炎未编码时，影响合并风险估计的准确性。
结论
本荟萃分析表明，ICIs治疗与葡萄膜炎风险显著升高相关，提示需要加强临床监测。关于ICIs相关葡萄膜炎对OS的预后影响，现有证据确定性极低且偏倚风险高，无法得出可靠结论。研究结果还表明，接受ICIs联合治疗的患者尤其需要加强葡萄膜炎监测。未来研究应优先开展大规模、前瞻性、多中心真实世界队列研究，采用标准化眼科评估和统一结局定义，详细记录葡萄膜炎的解剖亚型和严重程度分级，以阐明其与肿瘤学结局及全身免疫相关毒性的关联。此外，结果应根据癌症类型进行分层报告，并需进一步开发基于生物标志物的风险预测模型，以促进临床实践中的精准监测。
