综述：靶向TRPV1通道：带状疱疹神经痛镇痛机制新视角及治疗研究进展

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Targeting TRPV1 channels: new perspectives on the mechanisms of analgesia for herpes zoster neuralgia and advances in therapeutic research

　　

带状疱疹神经痛（HZN）由水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染引发，以疼痛为核心临床特征。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）作为关键痛觉介导分子，在疼痛信号传递与神经炎症调控中发挥重要作用。本文系统梳理TRPV1的生物学特性、其在HZN中的动态表达规律，及其介导神经炎症进程与疼痛信号传导的分子机制，提出抑制TRPV1活性可缓解HZN的干预策略。同时，文章深入探讨TRPV1拮抗剂作为新型镇痛药物的研发进展与应用挑战，为HZN的临床治疗提供新的研究思路。

1 引言

带状疱疹神经痛（HZN）是水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染后出现的阵发性、电击样或针刺样神经性疼痛，国内年发病率为1.90~6.95/1000，高发于50岁以上人群，且发病率与病情严重程度随年龄增长呈升高趋势。带状疱疹发病后，局部炎症反应与神经元损伤可诱发异位放电及疼痛信号的持续传递，促进外周与中枢敏化，推动疾病进展。尽管加巴喷丁、普瑞巴林等一线药物可通过抑制中枢敏化发挥镇痛作用，但仍无法完全阻断疼痛慢性化进程，部分患者最终发展为难治性带状疱疹后神经痛（PHN），因此亟需开发高效安全的防治方案。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）作为辣椒素受体，是痛觉通路中的关键调控分子，近年来其拮抗剂作为新一代镇痛药物的研究已取得显著进展。带状疱疹皮损区的灼热感与TRPV1通路激活介导的痛觉高度相似，且临床研究显示HZN患者皮损区TRPV1蛋白与mRNA水平均显著升高，证实其与HZN疼痛发生密切相关。TRPV1不仅是外周伤害性感受器，更是连接伤害性信号转导、神经炎症、神经免疫互作三大HZN核心病理机制的关键整合枢纽。不同于单一通路靶点，TRPV1可响应热、质子、炎症介质等多模态刺激，同时参与外周与中枢敏化过程，这种跨系统、多模式的调控特性使其成为HZN极具潜力的特异性治疗靶点。本文通过解析TRPV1的生物学特征及其在HZN病理生理中的作用，为HZN的诊疗提供新视角。

2 TRPV1通道概述

2021年诺贝尔生理学或医学奖得主David Julius团队发现的TRPV1通道，揭示了机体感知机械、温度等刺激并转化为神经冲动的核心机制。作为镇痛药物的首要靶点，TRPV1广泛参与疼痛信号传递与神经炎症调控。辣椒素、温度>43℃的热刺激、pH<6.0的酸性环境、内源性质子等多种刺激均可激活该通道，激活后介导细胞外Ca²⁺内流，触发生理与病理反应，是痛觉感知的关键分子。TRPV1主要分布于外周神经系统（PNS）的感觉神经元，如背根神经节（DRG）、三叉神经节（TG），属于瞬时受体电位香草酸（TRPV）家族，对Ca²⁺具有高通透性，同时在神经元、免疫细胞、器官上皮细胞及角质形成细胞中广泛表达。神经元中的TRPV1主要富集于外周损伤神经元，其感觉神经纤维以无髓鞘C类纤维和部分薄髓鞘Aδ纤维为主。外界刺激被感知后，TRPV1将刺激转化为神经信号，传递至中枢神经系统（CNS），如脊髓背角浅层、下丘脑视前区（POA），在HZN等神经病理性疼痛的发生发展中发挥关键调控作用。

3 带状疱疹中TRPV1的动态表达

3.1 VZV感染上调DRG神经元TRPV1表达

VZV可有效感染人及SCID-hu小鼠、大鼠等动物模型的DRG，不仅侵袭神经元，还可感染周围卫星胶质细胞（SGCs）。基因表达谱研究显示，VZV感染显著改变DRG中大量宿主基因的转录水平，这些基因涉及炎症、免疫反应、凋亡及离子通道功能等通路，可能诱导TRPV1表达上调。VZV感染DRG后，活化的感染卫星胶质细胞或浸润免疫细胞（如巨噬细胞）可释放大量白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、神经生长因子（NGF）等细胞因子与趋化因子。这些炎症介质与神经元表面相应受体结合后，激活核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等下游信号通路，最终导致神经元TRPV1转录上调与功能敏化。这种“旁观者效应”是神经炎症诱导痛觉敏化的经典机制，证实了VZV感染与DRG神经元TRPV1表达上调的显著关联，为阐明VZV相关神经病理性疼痛提供了重要分子靶点。

3.2 皮肤角质形成细胞与TRPV1感觉神经末梢的共定位

皮肤除物理屏障功能外，还是复杂的感觉器官。传统观点认为感觉主要由神经末梢感知，但越来越多的证据表明表皮角质形成细胞这类“非神经元”细胞在感觉传递中发挥重要作用。神经元与表皮细胞均可表达多种神经递质及相关受体，介导感觉细胞与表皮细胞的通讯。热刺激的角质形成细胞可通过分泌三磷酸腺苷（ATP）与感觉神经元建立直接联系，传递温度信息，同时还可释放NGF、IL-1α等化学物质与神经元通讯。尽管皮肤角质形成细胞中TRPV1表达水平较低，但仍可被检测到。TRPV1作为多模态伤害性感受器，是痛觉与热觉信号传递的核心分子，可响应多种内源性及外源性刺激。初级感觉神经元胞体位于DRG与TG，轴突末梢延伸至皮肤等邻近组织。研究显示，选择性刺激角质形成细胞表达的TRPV1足以激活相邻伤害性神经元，在动物模型中诱发急性疼痛行为，证实角质形成细胞中的TRPV1不仅存在，还具有功能活性，可启动感觉信号通路。二者在解剖与功能上的紧密毗邻形成了高效的感受功能单元，当皮肤受到有害热或化学刺激时，角质形成细胞膜上的TRPV1激活，快速释放ATP等信号分子至细胞外，与神经末梢上的P2X等受体结合，激活神经元将伤害性信号传递至大脑，产生疼痛或灼热感。这种角质形成细胞-TRPV1阳性神经末梢形成的神经-角质网络，是感觉系统的“第一道防线”，在HZN损伤区域的表皮微环境中具有重要研究价值，可为挖掘新治疗靶点提供依据。

4 TRPV1介导的神经炎症与疼痛信号传递

4.1 受损皮肤释放的炎症介质经TRPV1敏化伤害性神经元

带状疱疹皮损区因局部外周与神经炎症，产生并释放大量炎症介质，如前列腺素（PG）、缓激肽（BK），诱导神经炎症并增强伤害感受器敏感性，降低激活阈值，使机体对轻触等正常无害刺激产生疼痛反应。BK是强效炎症介质，通过与B2受体结合，刺激环氧化酶（COX）与12-脂氧合酶（12-LOX）释放代谢产物，进而激活TRPV1。同时，BK通过磷脂酶C（PLC）介导的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP₂）水解生成三磷酸肌醇（IP₃）与二酰甘油（DAG），IP₃可促进细胞内钙释放并激活蛋白激酶C（PKC），PKC通过磷酸化TRPV1的S502、S800、T704位点激活通道。前列腺素E₂（PGE₂）是前列腺素家族的关键成员，可通过EP（1-4）受体直接敏化DRG神经元伤害感受器。研究显示，PGE₂通过EP1/CaMKII/PLC/PKC/PKCε与EP4/cAMP/PKA/ERK/MAPK信号通路，促进TRPV1向DRG神经元细胞膜转位；PGE₂刺激EP4与Gs蛋白受体结合，升高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而激活蛋白激酶A（PKA）磷酸化TRPV1的T370、S116位点，实现TRPV1激活。

4.2 酸性微环境导致TRPV1激活

炎症反应使炎症部位H⁺浓度升高，pH下降，可直接激活TRPV1，引发伤害性神经冲动向中枢神经系统传递，最终产生痛觉。TRPV1激活后Ca²⁺内流增加，进一步激活Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）与PKC，介导磷酸化级联反应，促进多种神经递质与神经肽释放，诱发外周与中枢敏化，最终导致神经病理性疼痛。VZV感染后病变部位发生炎症反应，炎症微环境中组织代谢活动增强，主要依赖无氧糖酵解供能，糖脂分解过程中产生大量乳酸、酮体等酸性代谢产物，进一步降低局部pH，核心炎症区H⁺浓度可升高达50倍。因此，HZN的酸性炎症环境中，TRPV1被激活并促进Ca²⁺内流，继而激活CaMKII，触发大量炎症介质释放，介导外周与中枢敏化，加重神经病理性疼痛。

5 TRPV1与免疫微环境的相互作用

5.1 肥大细胞脱颗粒及组胺、NGF释放受TRPV1调控

肥大细胞是免疫系统的哨兵细胞，广泛分布于皮肤、呼吸道、胃肠道黏膜等与外界接触的组织中。当受到过敏原、病原体或物理因素刺激时，肥大细胞快速脱颗粒，释放大量预存的生物活性介质，其中最主要的为组胺。研究在小鼠腹腔肥大细胞（PMCs）中检测到TRPV1、TRPV2、TRPV4的mRNA表达。TRPV1作为高Ca²⁺通透性的阳离子通道，激活后介导大量细胞外Ca²⁺内流，快速升高细胞内Ca²⁺浓度，这是触发肥大细胞以类似“细胞呕吐”方式释放组胺等颗粒内容物的关键信号。组胺通过作用于组胺H1、H4受体诱发瘙痒，组胺能神经元上的H1R、H4R与组胺结合后可激活TRPV1。带状疱疹中，肥大细胞脱颗粒释放的组胺与白三烯可影响中性粒细胞黏附与跨内皮迁移，促进促炎M1型巨噬细胞极化，加剧炎症进程，最终导致神经病理性疼痛。临床研究证实，H3R、H4R拮抗剂可有效缓解神经病理性疼痛模型的痛觉超敏，组胺系统已成为神经病理性疼痛治疗的潜在靶点。神经生长因子（NGF）可由神经元、肥大细胞等多种细胞分泌，通过结合蛋白酪氨酸激酶受体（TrKA）上调TRPV1表达并促进其敏化。研究显示NGF参与VZV体外潜伏与再激活过程，带状疱疹患者血浆NGF水平显著高于对照组，其通过TrkB相关通路调控神经元生长、发育、维持与修复，在HZN发生中具有重要作用。NGF还可增强痛觉通路敏化、促进炎症反应，是慢性疼痛管理的核心治疗靶点。NGF调控TRPV1的机制已被广泛证实，NGF诱导的痛觉过敏部分由TRPV1激活介导。肥大细胞在NGF-TRPV1反馈环路中发挥双重作用：通过表达NGF受体TrkA直接受NGF调控，发生脱颗粒并释放前列腺素、组胺等多种炎症介质，进一步敏化神经元上的TRPV1。

5.2 TRPV1对巨噬细胞M1极化的调控

近期研究显示，脊髓小胶质细胞是带状疱疹后神经痛发生发展的核心效应细胞，活化胶质细胞在神经病理性疼痛的中枢敏化机制中起关键作用。小胶质细胞作为中枢神经系统的巨噬细胞，具有保护作用，巨噬细胞是维持体内稳态的重要细胞，当内环境发生改变时，其功能与形态会发生适应性调整，即巨噬细胞极化。未分化巨噬细胞在损伤刺激下可极化为M1、M2两种表型，M1极化后DRG释放TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子，促进病毒复制，导致神经元坏死、变性，最终诱发神经病理性疼痛，因此抑制M1极化可有效调控神经炎症反应、降低痛觉敏感性。VZV感染期间，小胶质细胞炎症极化释放多种炎症介质，其中降钙素基因相关肽（CGRP）与P物质可直接调控小胶质细胞活化状态，在急性炎症期可能促使蛋白平衡向促炎M1表型偏移，参与HZN的发生发展。

5.3 降钙素基因相关肽与TRPV1的双向调控

降钙素基因相关肽（CGRP）是由37个氨基酸组成的生物活性多肽，由感觉神经末梢释放，参与多种病理生理过程。CGRP介导神经源性炎症，与多种炎症介质、细胞因子相互作用，参与神经病理性疼痛的发生。TRPV1神经元激活后，信号沿轴突传递，诱导皮肤神经末梢释放CGRP等神经肽，触发神经源性炎症与皮肤痛觉超敏。此过程中，神经肽等介质的持续释放进一步敏化皮肤神经末梢的TRPV1受体。研究显示，CGRP通过敏化诱导的钙依赖性分子机制，促进TRPV1向神经元细胞膜转位，增强其功能，最终诱发痛觉超敏。此外，TRPV1拮抗剂可通过抑制CGRP释放与三叉神经激活发挥镇痛作用。由于激活的TRPV1可增强外周神经末梢CGRP与钙依赖性P物质的释放，CGRP表达升高可能促进损伤外周神经元的再生。阻断CGRP释放与TRPV1激活可缓解小鼠疼痛模型DRG的机械与热痛觉超敏，该过程与IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子的调控相关。

6 靶向TRPV1治疗带状疱疹神经痛的策略

6.1 TRPV1激动剂与拮抗剂：双重药理策略

靶向TRPV1的药理策略主要分为脱敏激动剂与通道阻断拮抗剂两类，二者作用机制存在本质差异，但均以降低HZN中病理性TRPV1活性与伤害性信号传递为目标。TRPV1调控多条疼痛传递通路的上游环节，是疼痛管理的新型治疗靶点，其激动剂与拮抗剂均可产生镇痛效应。带状疱疹后神经痛对辣椒素及8%辣椒素贴剂应答良好，辣椒素是首个被鉴定的TRPV1激动剂，但其应用易引发不良反应，因此TRPV1拮抗剂的研究更具临床应用潜力。TRPV1拮抗剂通过与TRPV1通道蛋白结合，阻止通道开放，阻断辣椒素、热、酸等刺激诱发的Ca²⁺内流，中断伤害性信号向中枢神经系统的传递，从而实现镇痛。研究显示，抑制TRPV1表达可缓解小鼠带状疱疹后神经痛相关疼痛，降低DRG神经元TRPV1表达可减轻痛觉超敏。TRPV1拮抗剂的临床前研发主要面临体温调节异常相关的副作用挑战，TRPV1通道拮抗剂可显著影响体温，常导致高热，也可诱发低体温或无显著影响。尽管相关研究众多，但目前尚无TRPV1拮抗剂获批用于临床。因此，TRPV1拮抗剂镇痛药物研发的核心目标是开发可选择性阻断疼痛诱导物激活TRPV1通道，同时保留热刺激激活功能的药物，研发过程中需密切监测受试者体温异常。第二代拮抗剂的研发旨在减轻高热等副作用，保障患者用药安全。HZN中TRPV1的上调具有空间局限性，仅富集于受累神经节段DRG与脊髓背角浅层，这为选择性抑制提供了病理基础。全身性TRPV1拮抗剂的体温调节相关副作用能否通过外周局部给药规避，以实现安全创新的TRPV1靶向治疗，仍需进一步研究。综上，TRPV1是极具潜力的治疗靶点，但成功研发需平衡镇痛疗效与安全性，尤其是体温调节与感觉功能相关风险。

6.2 联合治疗的新路径

联合治疗是提升HZN中TRPV1靶向干预疗效的新兴策略。HZN病理生理机制复杂，单通路靶向治疗往往难以获得满意疗效。联合治疗已成为当代疼痛管理的重要方向，强调通过不同机制药物的协同作用提升疗效，不仅可减少单药使用剂量，还可降低不良反应发生率。TRPV1拮抗剂通过抑制受体电位阻断伤害性信号从外周向中枢传递，发挥镇痛止痒作用，同时可降低阿片类镇痛药的副作用，二者在外周原发灶联合给药可显著缓解神经病理性疼痛。HZN临床常规治疗采用抗病毒药物（如阿昔洛韦、伐昔洛韦）与加巴喷丁、普瑞巴林等一线镇痛药，TRPV1拮抗剂与上述药物联用有望成为减轻神经损伤、缓解HZN的新靶点。研究显示，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）拮抗剂ponesimod可逆转脊髓TRPV1的过表达，抑制胶质细胞活化，降低IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎细胞因子水平，抑制MAPK磷酸化，且与TRPV1拮抗剂AMG9810联用可增强大鼠带状疱疹后神经痛模型的镇痛效果。结合前述NGF、CGRP在HZN中的作用，探索靶向TRPV1的联合抑制策略是可行的治疗方向。尽管TRPV1拮抗剂研发仍面临挑战，但随着对TRPV1功能的深入认知与药物化学的发展，其在难治性HZN治疗领域的潜力正逐步显现。

6.3 TRPV1靶向药物研发的挑战与未来方向

尽管TRPV1靶向治疗HZN已取得较多进展，但仍面临诸多挑战。全身性TRPV1拮抗剂可干扰体温调节，且TRPV1在外周与中枢神经系统的广泛表达增加了选择性靶向的难度。克服这些挑战的核心在于区分TRPV1的病理与生理信号：变构调节剂可在保留体温调节等生理功能的同时抑制病理激活；外周限制性拮抗剂（如SB-705498）可避免中枢不良反应；结合纳米靶向递送系统或联合治疗策略，有望实现对病灶的精准干预。此外，深入解析TRPV1在VZV诱导神经元损伤中的调控机制，将为开发更具疾病特异性的治疗策略提供依据。

7 总结

HZN是病毒侵袭神经引发炎症与损伤的直接表现，是急性期核心症状，神经损伤后异常信号传递与中枢敏化可导致其慢性化为带状疱疹后神经痛。当前一线治疗主要靶向神经元兴奋性 or 神经递质释放，但难以完全覆盖HZN复杂的神经炎症与神经免疫机制，凸显了TRPV1等多通路靶点的必要性。TRPV1作为关键镇痛靶点，广泛参与疼痛信号传递与神经炎症调控，分布于神经系统、免疫细胞、器官上皮细胞及皮肤角质形成细胞，可感知多种离子并调控多条细胞信号通路。尽管TRPV1在体内的核心作用尚未完全阐明，但其在不同组织器官的功能已被广泛研究。TRPV1与DRG神经元、皮肤角质形成细胞、感觉神经末梢密切相关，在带状疱疹后神经痛的神经病理性疼痛与免疫微环境调控中发挥重要作用。深入探究TRPV1的分子机制与相关疾病病理生理，有助于设计安全有效的靶向抑制药物，这不仅将提升HZN的治疗水平，也将为整个神经病理性疼痛领域的研究提供重要参考。