交互作用：甜菜碱、胰岛素抵抗与认知损害在人类免疫缺陷病毒感染者及未感染者中的关系

《Frontiers in Immunology》：Interactions between betaine, insulin resistance, and cognitive impairment in people with and without HIV

　　

背景：代谢功能障碍和神经认知下降共享炎症通路，而在人类免疫缺陷病毒感染者（people with HIV, PWH）中这一过程可能被进一步放大。既往研究提示，胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）与认知下降相关；而甜菜碱（betaine）等与肠道相关的代谢物可能通过调节代谢和发挥抗炎作用而具有保护效应。本研究旨在比较代谢标志物在PWH与未感染者（people without HIV, PWoH）中与认知表现的关联是否存在差异。方法：纳入200名受试者，按HIV与糖尿病（diabetes mellitus, DM）状态均衡分为四组，每组50人。所有受试者完成神经心理学测评，获得按人口学因素校正的全局T分（global T-score，分值越高表示表现越好）。检测的生物标志物包括GlycA（糖基化炎症复合指标）、糖尿病风险指数（Diabetes Risk Index, DRI）、脂蛋白胰岛素抵抗指数（Lipoprotein Insulin Resistance Index, LP-IR）、支链氨基酸（branched-chain amino acids, BCAAs）和甜菜碱。采用多元线性回归分析代谢标志物与T分之间的关联，并校正协变量。结果：受试者平均年龄55.7岁，71.0%为男性。糖尿病个体的GlycA水平更高（p=0.001）。较高DRI与较差的全局T分相关（标准化β=-0.27，p=0.009）。较高LP-IR仅在PWH中与较差认知表现相关，而在PWoH中不显著（交互作用p=0.007）。HIV状态调节了甜菜碱与全局T分之间的关系（交互作用p=0.01）；较高甜菜碱与更好的认知表现相关（标准化β=0.24，p=0.02）。较高甜菜碱与PWH中较低LP-IR相关（标准化β=-0.47，p<0.01），且在全部受试者中与较低DRI相关（ps<0.05）。结论：胰岛素抵抗在PWH中的认知健康作用可能比PWoH更突出，提示HIV相关代谢脆弱性可能影响脑健康。甜菜碱与改善代谢谱相关，并具有免疫调节作用，提示其可能成为维持PWH认知功能的潜在治疗靶点。这些观察性结果也可能反映代谢、饮食或生活方式因素，仍需在具有详细营养评估的研究中进一步验证。

抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）使HIV从致命性疾病转变为慢性病，因此PWH寿命延长，并开始面临与普通人群相似的衰老相关疾病。代谢功能障碍（包括胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病）在PWH中尤为常见，可能与持续免疫激活、ART相关毒性及社会人口学因素有关。HIV感染和代谢异常均与认知损害相关，但两者在PWH与PWoH中的作用方式是否一致仍不清楚。研究人员聚焦系统性炎症、胰岛素抵抗及肠道相关代谢物，考察这些因素是否在HIV背景下共同影响认知。研究纳入HNRC前瞻性观察队列中2010—2024年间接受评估的200名受试者，按HIV与DM状态分组，检测DRI、LP-IR、GlycA、甜菜碱和BCAAs，并以全局T分为主要结局，结果显示：DRI和LP-IR与PWH认知下降相关，且HIV可修饰LP-IR与认知的关联；甜菜碱与更佳代谢表型及更好认知表现相关，提示其可能具有保护作用。该研究发表于《Frontiers in Immunology》，重要意义在于提示PWH中代谢异常与认知受损之间存在更强联系，并为代谢风险分层和潜在干预提供了可转化的生物标志物依据。
主要技术方法包括：基于HNRC前瞻性观察队列的横断面分析；神经心理学测评并生成校正后的全局T分；临床实验室检测与核磁共振（NMR）代谢组学测定GlycA、BCAAs、甜菜碱、LP-IR及DRI；多元线性回归与交互作用分析；递归分割（决策树）寻找阈值；以及bootstrap重复抽样验证交互效应稳定性。
结果部分：
Participant characteristics：研究共纳入200人，按HIV与DM分为四组。PWH中糖尿病者当前和最低CD4⁺T细胞计数更低。糖尿病与更高HbA1c、DRI、LP-IR、BCAAs及GlycA相关；HIV+/DM+组的HbA1c和GlycA低于HIV?/DM+组。总体上，糖尿病组全局T分呈下降趋势。
Effect of metabolic dysfunction on cognitive function：DRI升高与PWH全局T分降低相关，且在校正年龄、性别、BMI、CD4⁺最低值、糖尿病状态、AIDS状态及HIV RNA后仍显著；LP-IR升高同样仅在PWH中与较差认知相关，并存在HIV×LP-IR交互作用。进一步递归分割提示，PWH中LP-IR≥78与显著更低的全局T分相关。
Effect of gut-related metabolite markers on metabolic function：甜菜碱与LP-IR在PWH中呈显著负相关，且校正多项协变量后仍存在；甜菜碱与DRI在PWH和PWoH中均呈负相关，提示其与较优代谢状态一致。
Effect of gut-related metabolite markers on cognition：HIV与甜菜碱存在显著交互作用；在PWH中，甜菜碱越高，全局T分越好，提示可能的神经保护关联。
GlycA differences by diabetes status：GlycA在糖尿病者中更高，且在不同HIV/DM亚组中均与代谢失调指标相关，包括更高的MVX（Metabolic Vulnerability Index，代谢脆弱性指数）和较差的糖代谢控制。
讨论部分显示，GlycA可作为糖尿病和代谢脆弱性的稳定炎症标志物；DRI和LP-IR提示PWH对胰岛素抵抗相关认知下降更为敏感，说明HIV相关持续免疫激活和残余炎症可能放大代谢异常对脑功能的不利影响。甜菜碱与更优的代谢和认知表现相关，支持其潜在的抗炎和保护作用。BCAAs与代谢指标有关，但其与认知的关系较弱。研究同时指出该研究为横断面设计，不能推断因果；样本以男性为主，且未直接检测粪便微生物组和详细饮食信息，交互分析也属探索性。
结论：本研究强调代谢功能障碍、系统性炎症与认知表现之间存在复杂耦合，尤其是在PWH中。GlycA是与糖尿病和代谢脆弱性相关的稳健炎症标志物；DRI和LP-IR与PWH认知损害特异相关；甜菜碱在有无HIV人群中均表现出保护性关联。上述结果支持未来开展纵向和机制研究，并在更大队列中验证。