《Frontiers in Immunology》：Efficacy of first-line treatment in driver gene-negative non-small cell lung cancer with liver metastases: a Bayesian network meta-analysis
摘要目的：研究人员旨在评估驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）伴肝转移（LMs）患者的一线治疗模式及与生存相关的预后因素，以确定最佳治疗策略。方法：使用R软件（版本4.2.3）和RevMan（版本5.4）进行贝叶斯网络荟萃分析，系统比较驱动基因阴性NSCLC伴肝转移患者中包括化疗、免疫治疗及联合治疗在内的多种一线治疗方案的疗效。结果：共纳入20项随机对照试验。在驱动基因阴性NSCLC伴肝转移患者中：（1）与单独化疗相比，PD-1抑制剂联合化疗显著改善了无进展生存期（PFS）（风险比[HR]=0.572，95%置信区间[CI]：0.435–0.754）和总生存期（OS）（HR=0.681，95% CI：0.559–0.830）。（2）在非鳞状NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗相比单独化疗带来更大的PFS获益。（3）在鳞状NSCLC患者中，接受PD-1抑制剂联合化疗对比单独化疗也观察到类似的PFS优势（HR=0.583，95% CI：0.386–0.882）。（4）卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT）在网络荟萃分析中排名最高，其PFS（84.18%）和OS（96.38%）的累积排名曲线下面积（SUCRA）值均为最高。结论：在初治的驱动基因阴性NSCLC伴肝转移患者中：PD-1抑制剂联合化疗比单独化疗带来更显著的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT）在评估的方案中排名靠前，尤其在鳞状NSCLC伴肝转移患者中，提示其可能是一种候选治疗策略。然而，鉴于这些发现源于基于间接比较的网络荟萃分析，应谨慎解读。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD42025632364，标识符CRD42025632364。
1 引言
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。在中国，其发病率和死亡率均居首位。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%以上，约20%的晚期NSCLC患者会出现肝转移（LMs）。尽管驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗选择已扩大，包括传统化疗、免疫治疗及联合策略，但当前临床指南并未对肝转移患者提供具体推荐或分层治疗策略。因此，需进一步研究以确定该人群的最佳治疗方式并改善临床结局。
ECOG1594、JMDB和JMIL等临床试验提供了支持铂类双药化疗用于驱动基因阴性晚期NSCLC的重要依据。十多年来，化疗一直是驱动基因阴性NSCLC伴肝转移患者的主要一线选择；然而，该亚组的生存获益显著有限，中位总生存期（mOS）不足10个月，客观缓解率（ORR）仅为17-22%。
近年来，免疫治疗的发展推动了晚期NSCLC治疗的范式转变。以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂为核心的综合治疗策略现已被美国国家综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐用于驱动基因阴性患者。EMPOWER-Lung 1研究表明，在肝转移且PD-L1表达水平≥50%的患者中，一线cemiplimab单药治疗的中位总生存期（mOS）达20.4个月，显著优于化疗组的7.6个月，客观缓解率（ORR）为37.5%。
尽管观察到免疫治疗的获益，但肝转移患者的反应率低于总体人群。肝转移的存在已被确定为免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗预后较差的独立预测因子。Topalian等人从CA209-003研究（评估nivolumab单药治疗晚期NSCLC患者）进行的二次分析发现，基线肝转移与5年生存率降低独立相关（比值比[OR]=0.31；95%置信区间[CI]：0.12–0.83；P=0.02）。类似地，一项回顾性研究报告肝转移是接受免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗的肺腺癌（LUAD）患者无进展生存期（PFS）的不良预后因素。在后线治疗中，Sridhar等人对ATLANTIC和Study 1108试验的汇总分析进一步证实，接受durvalumab单药治疗的肝转移患者的中位总生存期（mOS）和无进展生存期（PFS）均短于无肝转移患者，确立肝转移为独立不良预后因素。
相比之下，免疫治疗联合化疗在肝转移患者中显示出无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的显著改善。EMPOWER-Lung 3 Part 2研究报告，接受cemiplimab联合化疗的肝转移患者客观缓解率（ORR）达37.5%，中位总生存期（mOS）为15.5个月，显著优于化疗组的8.9个月。此外，将免疫治疗与化疗及抗血管生成治疗相结合的方案也显示出对肝转移患者的疗效和潜力。IMpower150研究的结果表明，ABCP方案（atezolizumab联合bevacizumab及化疗）显著改善了肝转移患者的中位无进展生存期（mPFS；8.2个月）和中位总生存期（mOS；13.3个月）。
然而，针对驱动基因阴性NSCLC伴肝转移患者的最佳一线治疗策略尚未确定。此外，临床试验中研究的各种治疗策略显示出不同的疗效和安全性。缺乏全面、系统的比较限制了临床医生为肝转移患者做出明智决策和制定个体化治疗策略的能力。
贝叶斯理论是一种基于概率推断的统计方法，允许将先验知识与新的经验数据相结合，以产生更准确的后验概率。在医学研究中，贝叶斯方法在处理复杂数据结构和不确定性方面尤为有效，从而增强临床决策。网络荟萃分析（NMA）是一种先进方法，可促进多种治疗策略之间的间接和直接比较。在贝叶斯框架下，网络荟萃分析（NMA）能综合来自不同研究的证据，提供更全面的疗效评估。该方法学对于评估缺乏头对头试验的特定临床场景中的治疗方案尤其有价值。
基于以上考虑，本研究采用贝叶斯框架下的网络荟萃分析（NMA），系统评估多种一线治疗策略（包括化疗、免疫治疗、bevacizumab为基础的联合方案等）对驱动基因阴性NSCLC伴肝转移患者的疗效。目的是填补该特定人群综合比较评估的空白，为临床医生提供证据支持以指导治疗选择。此外，研究结果可为未来临床试验设计提供信息，支持高质量研究的发展，最终改善肝转移患者的生存结局和生活质量。
2 材料与方法
2.1 系统性文献检索
按照系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行系统性文献检索。检索以下电子数据库从建库至2025年6月30日的文献：PubMed、Embase和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）。同时筛选主要肿瘤学会议（包括美国临床肿瘤学会[ASCO]、中国临床肿瘤学会[CSCO]、世界肺癌大会[WCLC]和欧洲肿瘤内科学会[ESMO]）的摘要。通过手动审查纳入文章和相关综述的参考文献列表确定其他研究。完整检索策略和PRISMA流程图见补充材料。研究方案前瞻性注册于国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO），注册号CRD42025632364。
2.2 数据提取与质量评估
由两名研究者独立使用预先定义的标准化表格进行数据提取。收集以下信息：研究设计、患者特征、干预细节和结局指标。提取风险比（HR）及其相应的95%置信区间（CI）用于直接分析。纳入随机对照试验的偏倚风险由两名评审员使用Cochrane随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2）独立评估。数据提取或质量评估中遇到的任何差异通过讨论解决，必要时由第三位评审员裁决，直至达成共识。
2.3 纳入与排除标准
纳入标准根据循证医学PICOS（人群、干预、对照、结局、研究设计）原则定义：
人群：病理或细胞学诊断为NSCLC、影像学确认肝转移（LMs）、且表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros肉瘤致癌基因1受体酪氨酸激酶（ROS1）为野生型状态的患者。
干预：实验性治疗包括联合或不联合化疗的免疫检查点抑制剂（ICIs），可联合抗血管生成治疗。对照干预为铂类化疗或免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗。
结局：主要结局指标为无进展生存期（PFS）的风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。次要结局为总生存期（OS）的风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。
研究设计：评估晚期NSCLC一线治疗疗效和安全性的随机对照试验（RCTs）。
排除标准：(1) I期或II期临床试验；(2) 涉及EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或ALK-TKIs治疗的研究；(3) 系统评价、荟萃分析、动物研究、病例报告或回顾性研究；(4) 重复发表；(5) 缺乏主要结局数据或无法推导出风险比（HR）及95%置信区间（CI）的研究。
2.4 研究终点定义
主要终点为无进展生存期（PFS），定义为从随机化到首次记录到疾病进展或任何原因死亡的时间。次要终点为总生存期（OS），定义为从随机化到任何原因死亡的时间。所有时间事件终点的时间比（HR）基于分层Cox比例风险模型进行估计。
2.5 统计分析
使用RevMan软件（版本5.4）进行数据组织和汇总风险比（HR）及95%置信区间（CI）的计算。通过I2统计量和Q检验评估研究间的异质性。根据异质性程度，在成对荟萃分析中采用共同效应（固定效应）模型或随机效应模型。随后使用R软件（版本4.2.3）中的“gemtc”和“rjags”包进行贝叶斯网络荟萃分析（NMA）。建立四条马尔可夫链进行模拟，迭代次数和预烧期分别设为50,000和20,000。生成网络图以可视化证据结构。根据闭合环的存在和节点分割分析结果选择一致性或不一致性模型。网络荟萃分析（NMA）的汇总治疗效应以风险比（HR）及95%置信区间（CI）报告。为估计不同治疗策略的排序概率，计算累积排名曲线下面积（SUCRA），提供疗效的数值和可视化总结。额外生成排序图以说明治疗排序的总体概率分布。
3 结果
3.1 文献检索与筛选结果
初始系统检索识别出6,678条记录，另从主要肿瘤学会议论文集检索到2,894条记录。将所有记录导入EndNote X8软件并去除重复后，根据纳入标准筛选标题和摘要，最终选出86篇文章进行全文评估。经详细审查，最终定量综合纳入20项随机对照试验（RCTs）。这些研究共纳入9,218例晚期驱动基因阴性NSCLC患者，其中1,701例存在基线肝转移（LMs）。研究筛选过程总结于PRISMA流程图（图1），纳入试验的基线特征见表1。
3.2 无进展生存期分析
共纳入16项报告无进展生存期（PFS）数据的随机对照试验（RCTs）。基于治疗策略的亚组分析得出以下结果：
与单独化疗（CT）相比，汇总分析显示研究间异质性较低（I2=15%，P=0.30），支持使用固定效应模型。PD-1抑制剂联合化疗（PD-1+CT）显著延长无进展生存期（PFS）（风险比[HR]=0.57，95%置信区间[CI]：0.44–0.75；P<0.001），而PD-L1抑制剂联合化疗（PD-L1+CT）与单独化疗相比未显示显著无进展生存期（PFS）获益（P>0.05；图2）。在PD-L1高表达（肿瘤比例评分[TPS]≥50%）患者中，PD-1抑制剂单药治疗相比化疗显著降低了57%的疾病进展风险（风险比[HR]=0.43，95%置信区间[CI]：0.31–0.60；P<0.001，图2A）。
在肝转移（LMs）患者中，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的组合与pembrolizumab单药相比显示出改善无进展生存期（PFS）的趋势（图2B）。此外，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗或bevacizumab的方案相比化疗联合bevacizumab（CT+Beva）显示出显著无进展生存期（PFS）获益（风险比[HR]=0.58，95%置信区间[CI]：0.36-0.93；P=0.02；图2C）。
3.2.1 非鳞状非小细胞肺癌
五项随机对照试验（RCTs）（n=344）报告了非鳞状NSCLC（nSQ-NSCLC）亚组的无进展生存期（PFS）结局。基于免疫治疗的方案显著降低了疾病进展风险（风险比[HR]=0.643，95%置信区间[CI]：0.500–0.827；P<0.001），这些研究间存在轻度异质性（I2=44%，P=0.13）。与单独化疗（CT）相比，PD-1抑制剂联合化疗（PD-1+CT）显著延长无进展生存期（PFS）（风险比[HR]=0.370，95%置信区间[CI]：0.151–0.906；P<0.001）。相比之下，PD-L1抑制剂联合化疗（PD-L1+CT）和PD-1抑制剂联合bevacizumab及化疗（PD-1+Beva+CT）与单独化疗相比均未显示统计学显著的无进展生存期（PFS）改善。此外，在PD-L1高表达患者中，PD-1抑制剂单药治疗与化疗相比显著改善无进展生存期（PFS）（风险比[HR]=0.430，95%置信区间[CI]：0.260–0.711；P<0.001，图3）。
3.2.2 鳞状非小细胞肺癌
四项随机对照试验（RCTs）（n=153）评估了鳞状NSCLC（SQ-NSCLC）伴肝转移（LMs）的患者。所有纳入研究均采用PD-1抑制剂联合化疗（PD-1+CT）方案。汇总分析显示研究间存在轻度异质性（I2=27%，P=0.25）。与单独化疗（CT）相比，PD-1抑制剂联合化疗（PD-1+CT）显著降低了41.7%的疾病进展风险（风险比[HR]=0.583，95%置信区间[CI]：0.386–0.882；P=0.011；图4）。此外，PD-1抑制剂联合化疗（PD-1+CT）治疗在非鳞状NSCLC（nSQ-NSCLC）伴肝转移（LMs）患者中无进展生存期（PFS）获益显著大于鳞状NSCLC（SQ-NSCLC）伴肝转移（LMs）患者（交互作用P<0.05）。
3.3 总生存期分析
基于11项随机对照试验（RCTs）的总生存期（OS）数据进行直接成对比较。未观察到显著异质性（I2=0%，P=0.26，图5），支持使用固定效应模型。与单独化疗（CT）相比，PD-1抑制剂联合化疗（PD-1+CT）使肝转移（LMs）患者死亡风险降低31.9%（风险比[HR]=0.681）。类似地，化疗联合bevacizumab（CT+Beva）带来相近的死亡率降低（32%，风险比[HR]=0.680）。PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂及化疗（PD-1+CTLA-4+CT）使死亡风险降低21%（风险比[HR]=0.790）。相比之下，PD-L1抑制剂联合化疗（PD-L1+CT）与单独化疗相比未显示统计学显著差异（风险比[HR]=0.999）。在PD-L1高表达患者中，PD-1抑制剂治疗相比化疗带来更显著的总生存期（OS）获益（风险比[HR]=0.526）。本研究中，除CameL-Sq试验外，其余涉及鳞状NSCLC（SQ-NSCLC）伴肝转移（LMs）的随机对照试验（RCTs）均未报告总生存期（OS）数据。单一研究结局的有限可用性阻碍了有意义的分析。
六项随机对照试验（RCTs）报告了非鳞状NSCLC（nSQ-NSCLC）患者的总生存期（OS）数据（图6）。汇总分析显示，基于免疫治疗的方案与化疗相比显著改善总生存期（OS）（风险比[HR]=0.727，95%置信区间[CI]：0.611–0.867；P<0.01）。异质性较低（I2=4%，P=0.39），支持使用固定效应模型。与化疗（CT）组相比，PD-1抑制剂联合化疗（PD-1+CT）组（风险比[HR]=0.685）和化疗联合bevacizumab（CT+Beva）组（风险比[HR]=0.680）均提供更大的死亡率降低。在PD-L1高表达患者中，PD-1抑制剂单药治疗使死亡风险降低47.4%（风险比[HR]=0.526）。相比之下，PD-L1抑制剂联合化疗（PD-L1+CT）组与化疗相比未显示统计学显著的总生存期（OS）获益（P=1.00）。
3.4 网络荟萃分析
进行贝叶斯网络荟萃分析（NMA），以比较和排序驱动基因阴性NSCLC伴肝转移（LMs）患者中各种一线治疗策略的相对疗效（图7）。
3.4.1 无进展生存期
成对比较的联赛表见图8A。与单独化疗（CT）相比，卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT）显著改善无进展生存期（PFS）（风险比[HR]=0.67，95%置信区间[CI]：0.49-0.91）。替雷利珠单抗联合化疗（TIS+CT）也显示相比化疗（CT）显著的无进展生存期（PFS）获益（风险比[HR]=0.69，95%置信区间[CI]：0.52–0.90）。替雷利珠单抗联合化疗（TIS+CT）相比赛帕利珠单抗联合化疗（SER+CT）和阿替利珠单抗联合化疗（ATE+CT）显示更大的无进展生存期（PFS）获益，而卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT）在肝转移（LMs）患者中优于赛帕利珠单抗联合化疗（SER+CT）。其他成对比较均未显示统计学显著差异。
基于累积排名曲线下面积（SUCRA）值的治疗疗效等级从高到低依次为：卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT，84.18%）、替雷利珠单抗联合化疗（TIS+CT，81.50%）、舒格利单抗联合化疗（SUG+CT，65.61%）、信迪利单抗联合化疗（SIN+CT，55.15%）、特瑞普利单抗联合化疗（TOR+CT，52.94%）、cemiplimab联合化疗（CEM+CT，51.77%）、阿替利珠单抗联合化疗（ATE+CT，30.88%）、单独化疗（CT，15.17%）和赛帕利珠单抗联合化疗（SER+CT，12.81%）。较高的累积排名曲线下面积（SUCRA）值表示成为最有效方案的概率更高。尽管网络荟萃分析（NMA）包括混合组织学类型，但卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT）的试验主要在鳞状NSCLC（SQ-NSCLC）中进行；因此其无进展生存期（PFS）的最高排名最直接适用于鳞状亚组（图9）。
与pembrolizumab（PEM）相比，benmelstobart联合bevacizumab（BEN+Beva）和Ivonescimab（IVO）均显示出更优的无进展生存期（PFS）获益。此外，benmelstobart联合bevacizumab（BEN+Beva）也显著延长了无进展生存期（PFS）相比pembrolizumab联合lenvatinib（PEM+LEN）。累积排名曲线下面积（SUCRA）排序进一步支持这些结果：benmelstobart联合bevacizumab（BEN+Beva，84.06%）排名最高，其次为Ivonescimab（IVO，62.35%）、pembrolizumab联合lenvatinib（PEM+LEN，33.50%）和pembrolizumab（PEM，20.09%）。此顺序与图8B所示结果一致。
当以bevacizumab联合卡铂和紫杉醇（BCP）作为参照时，在联赛表中，阿替利珠单抗联合bevacizumab、卡铂和紫杉醇（ABCP）、阿替利珠单抗联合卡铂和紫杉醇（ACP）和nivolumab联合bevacizumab、卡铂和紫杉醇（NBCP）之间未观察到统计学显著差异（图8C）。
3.4.2 总生存期
本研究纳入9项随机对照试验（RCTs），对10种治疗策略的总生存期（OS）进行网络荟萃分析（NMA）。联赛表（图10）显示，与单独化疗（CT）相比，以下方案显著改善总生存期（OS）：卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT，风险比[HR]=0.63，95%置信区间[CI]：0.53-0.76）；pembrolizumab联合化疗（PEM+CT，风险比[HR]=0.81，95%置信区间[CI]：0.67-0.98）；化疗联合bevacizumab（CT+Beva，风险比[HR]=0.85，95%置信区间[CI]：0.73-0.98）。免疫治疗联合化疗方案相比单独化疗（CT）至少降低19%的死亡风险，并显示出优于化疗联合bevacizumab（CT+Beva）的总生存期（OS）获益。值得注意的是，卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT）相比化疗联合bevacizumab（CT+Beva）降低了25%的死亡风险（风险比[HR]=0.75，95%置信区间[CI]：0.60-0.94）。在所有评估策略中，卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT）在肝转移（LMs）患者中显示出最大的生存优势。总生存期（OS）的累积排名曲线下面积（SUCRA）排序从高到低依次为：卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT，96.38%）、pembrolizumab联合化疗（PEM+CT，65.10%）、cemiplimab联合化疗（CEM+CT，57.50%）、化疗联合bevacizumab（CT+Beva，57.40%）、nivolumab联合化疗（NIV+CT，51.16%）、替雷利珠单抗联合化疗（TIS+CT，49.81%）、nivolumab联合ipilimumab及化疗（NIV+IPI+CT，42.36%）、特瑞普利单抗联合化疗（TOR+CT，35.66%）、阿替利珠单抗联合化疗（ATE+CT，27.81%）和单独化疗（CT，16.83%）。这些结果表明，基于主要来自鳞状NSCLC（SQ-NSCLC）人群的证据，卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT）很可能是改善肝转移（LMs）患者总生存期（OS）的最佳治疗策略。
4 讨论
本系统评价评估了驱动基因阴性NSCLC伴肝转移（LMs）患者的一线治疗。研究结果发现，免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其联合化疗时，相比单独化疗显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），强调治疗策略是重要的预后决定因素。这些发现与现有证据一致，包括一项真实世界研究报告接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的肝转移（LMs）患者生存期延长（客观缓解率[ORR]：29.5%；疾病控制率[DCR]：72.1%；中位无进展生存期[mPFS]：6.4个月；中位总生存期[mOS]：15.2个月）。此外，多项前瞻性试验一致证明了免疫检查点抑制剂（ICI）-化疗联合方案相比单独化疗（CT）的优越疗效。
本研究揭示，非鳞状NSCLC（nSQ-NSCLC）患者从PD-1抑制剂联合化疗（PD-1+CT）中获得的PFS获益大于鳞状NSCLC（SQ-NSCLC）患者，表明组织学亚型可能是肝转移（LMs）疾病进展的潜在预后因素。非鳞状NSCLC（nSQ-NSCLC）更易发生肝转移（LMs）（晚期NSCLC中报告发生率：13.4%-22%）可能部分解释这一观察结果。相比之下，鳞状NSCLC（SQ-NSCLC）患者在接受基于免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后结局较差，这可能归因于独特的基因组特征、细胞组成和肿瘤免疫微环境（TIME）特征。与肺腺癌（LUAD）相比，肺鳞状细胞癌（LUSC）显示出更高的中性粒细胞浸润水平，这些中性粒细胞通过SPP1和JAG–NOTCH信号被招募和调节，从而促成免疫抑制性肿瘤免疫微环境（TIME）。高中性粒细胞水平与免疫检查点抑制剂（ICI）耐药相关，这与观察到的肺鳞状细胞癌（LUSC）相对于肺腺癌（LUAD）较低的缓解率一致。
本研究发现PD-1抑制剂联合化疗（PD-1+CT）相比基于PD-L1的联合方案提供更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。尽管缺乏直接的头对头试验，间接证据支持这一发现。Duan等人涉及19项针对实体瘤的随机对照试验（RCTs）的跨试验分析表明，PD-1抑制剂与改善的总生存期（OS）（风险比[HR]=0.75）和无进展生存期（PFS）（风险比[HR]=0.73）相关。这一优势可能由两类药物的机制差异解释。PD-1抑制剂同时阻断PD-L1和PD-L2结合，使免疫激活更广泛，可能减少配体补偿介导的耐药。这种更广泛的阻断可能对PD-L1低表达或高空间异质性的肿瘤特别有益。此外，通过直接靶向T细胞上的PD-1受体，PD-1抑制剂更有效地逆转通过免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸开关基序（ITSM）介导的下游抑制信号，而PD-L1抑制剂主要破坏配体-受体相互作用，不直接影响细胞内信号通路。
在本网络荟萃分析（NMA）中，卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT）在评估的方案中排名靠前。然而，这些发现应视为探索性而非确证性。观察到的排序差异可能受分子特征以外的因素影响，包括患者人群差异（如人口学特征、疾病分期、组织学亚型和基线肝转移负荷）、试验设计以及纳入研究进行的时间段。尽管临床前研究提示卡瑞利珠单抗（CAM）具有一定的机制优势，但这些差异是否转化为与其他PD-1抑制剂相比有临床意义的优越性仍属推测，需进一步验证。因此，以下解读应视为假设生成而非结论性：这些临床前观察可能支撑卡瑞利珠单抗（CAM）在晚期NSCLC中联合化疗和抗血管生成药物所展示的临床疗效，并支持其在多种肿瘤类型中获得批准。未来需要头对头随机对照试验直接比较基于卡瑞利珠单抗（CAM）的方案与其他PD-1/PD-L1抑制剂在充分分层的患者人群（尤其是肝转移患者）中，以确定观察到的排序差异是否反映真实的治疗优越性还是受混杂因素影响。
值得注意的是，本研究发现联合抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的治疗不仅显著延长了无进展生存期（PFS），还改善了晚期NSCLC伴肝转移（LMs）患者的总生存期（OS）获益。Bevacizumab作为最广泛使用的抗血管生成药物之一，选择性靶向血管内皮生长因子（VEGF）并缓解肿瘤免疫微环境（TIME）中的缺氧，已在NSCLC伴肝转移（LMs）的治疗中显示出显著疗效。近期研究表明，bevacizumab（Beva）联合PD-1抑制剂可增强CD8
+ T细胞浸润和细胞毒性活性，诱导持续抗肿瘤效应，从而提高免疫检查点抑制剂（ICI）疗效并延长患者生存。
应承认若干局限性。尽管进行了全面的文献检索，纳入的随机对照试验（RCTs）存在固有异质性。试验设计和报告随时间的变化可能引入潜在偏倚。此外，由于所有随机对照试验（RCTs）关注广泛的晚期NSCLC人群而非特异的肝转移（LMs）队列，无法对肝转移（LMs）患者进行安全性比较，这突显了实践中个体化风险评估的重要性。此外，本研究主要关注NSCLC伴肝转移患者的一线全身治疗方案，包括化疗和基于PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。局部治疗（如放疗或肝动脉介入治疗）联合一线全身治疗的潜在作用仍不明确，因为现有随机证据不足以评估该策略。因此，此类联合的治疗效应无法在本网络荟萃分析（NMA）中评估。需进一步前瞻性研究以确定在特定患者人群中，在一线全身治疗基础上增加局部治疗是否能带来额外的临床获益。
5 结论
本网络荟萃分析（NMA）对晚期NSCLC伴肝转移（LMs）的治疗格局做出三项关键贡献。第一，通过综合来自18种治疗策略（包括免疫治疗联合、抗血管生成方案和化疗）的直接和间接证据，本研究建立了首个专门针对NSCLC伴肝转移（LMs）的疗效排序。第二，利用贝叶斯网络荟萃分析和累积排名曲线下面积（SUCRA），对治疗策略进行概率排序，弥补了缺乏头对头试验的不足，支持了这一高风险人群的临床决策。卡瑞利珠单抗联合化疗（CAM+CT）成为最有利的方案。
