《Frontiers in Oncology》：Spatial associations between esophageal lesions and surrounding tissues in esophageal fistula: a CAM-guided radiomics study
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目的：食管瘘是食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗后一种危及生命的并发症。由于常规影像标志物预测价值有限，高危患者的早期识别仍具挑战性。本研究旨在利用治疗前计算机断层扫描（CT）开发并验证一种梯度加权类激活映射（Grad-CAM）引导的深度学习–影像组学框架，用于风
目的：食管瘘是食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗后一种危及生命的并发症。由于常规影像标志物预测价值有限，高危患者的早期识别仍具挑战性。本研究旨在利用治疗前计算机断层扫描（CT）开发并验证一种梯度加权类激活映射（Grad-CAM）引导的深度学习–影像组学框架，用于风险预测及空间生物标志物发现。方法：在这项回顾性研究中，纳入2019年1月至2022年12月期间治疗的73例ESCC患者，其中25例（34.2%）在一年内发生食管瘘。采用分层五折交叉验证训练三维卷积神经网络（3D-CNN）。应用Grad-CAM定位判别区域，指导从双肺、胸椎及食管肿瘤中提取影像组学特征。使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归构建Radscore（影像组学评分）。进行逻辑回归分析以确定独立预测因子。结果：3D-CNN在各折中表现稳定，平均准确率、灵敏度和曲线下面积（AUC）分别为0.809、0.873和0.848。Grad-CAM显示肺和胸椎而非中央纵隔存在显著激活差异。影像组学分析证实所有三个区域均存在显著纹理差异（P < 0.001），瘘管组的Radscore较高。在传统多变量逻辑回归中，肺Radscore（优势比OR = 11.55，P = 0.038）和食管肿瘤Radscore（OR = 192.3，P = 0.040）与食管瘘相关，而常规CT参数失去统计显著性。Firth惩罚逻辑回归给出更保守估计，食管肿瘤Radscore仍显著，肺Radscore呈边缘关联。结论：Grad-CAM引导的3D-CNN影像组学框架识别出与食管瘘相关的肿瘤相关及瘤周影像模式，提供了值得进一步验证的探索性空间生物标志物。
该研究发表于《Frontiers in Oncology》。食管癌是全球常见恶性肿瘤，在中国造成沉重的公共卫生负担，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）为主要病理类型。尽管多学科综合治疗改善了患者生存，但治疗相关并发症如食管瘘仍频发且预后极差。目前食管瘘诊断依赖CT和造影，常规CT解读受主观性限制，缺乏定量化的早期风险预测工具。深度学习卷积神经网络（CNN）虽在医学影像分析展现潜力，但其“黑盒”特性缺乏临床透明度。类别激活映射（CAM）尤其是Grad-CAM能提供空间区域可视化解释，结合影像组学（Radiomics）可量化组织异质性。为此，研究人员开展了一项回顾性研究，旨在建立Grad-CAM引导的3D-CNN影像组学框架，利用治疗前CT探索食管瘘相关的空间成像生物标志物，以辅助早期风险分层。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：回顾性纳入2019年1月至2022年12月治疗的73例ESCC患者（25例发生瘘，48例对照）。采用分层五折交叉验证训练3D-CNN模型，输入重采样至128 × 128 × 128体素的CT容积。利用TensorFlow实现三维Grad-CAM从第二残差块提取特征图生成热图，经最大强度投影至轴位并划分为3 × 3空间网格以定位双侧肺、胸椎及食管肿瘤等感兴趣区（ROI）。ROI在3D Slicer手动结合ITK半自动分割，使用PyRadiomics提取符合IBSI指南的特征（含LoG滤波及小波分解的一阶统计、形状及纹理特征）。通过LASSO回归筛选特征构建Radscore。采用常规及Firth惩罚逻辑回归分析独立预测因子，并进行区域掩蔽分析验证CAM贡献。
3 Results
3.1 Study cohort
研究人员筛选纳入73例患者，瘘管组25例（34.2%），对照组48例（65.8%）。两组年龄、性别分布无显著差异。瘘管组基线CT示食管壁厚度更大（22.8 ± 5.6 mm vs 17.6 ± 5.6 mm, P < 0.001），最大管腔扩张直径更大（14.7 mm vs 9.2 mm, P = 0.042），肿瘤侵犯深度、位置及骨赘计数无差异。
3.2 Performance of the deep learning model
3D-CNN在五折交叉验证中表现稳定，平均准确率0.809，精确率0.851，召回率0.873，F1分数0.858，AUC 0.848，灵敏度0.873，特异度0.680。各折性能变异有限，AUC介于0.760至0.933，灵敏度维持高位（0.778–1.000）。
3.3 Grad-CAM–based ROI identification
Grad-CAM激活图经3 × 3网格汇总，组间平均激活差异计算显示双侧肺和胸椎激活差异显著，中央纵隔差异较小。据此定义双肺、胸椎及食管肿瘤为ROI。区域掩蔽分析显示遮蔽网格区域2、8、6内前50% CAM激活体素后，整体队列预测概率中位数从0.073降至0.014（P = 1.13 × 10-12），瘘管组从0.983降至0.942（P = 2.98 × 10-8），证实这些区域对模型输出有贡献。
3.4 Radiomics analysis of CAM-guided ROIs
三个ROI提取的影像组学特征在瘘管组与控制组间存在显著纹理及强度差异（FDR校正后多数显著）。肺ROI中GLDM（Gray-Level Dependence Matrix）LargeDepLowGrayEmphasis、GLSZM（Gray-Level Size Zone Matrix）LowGrayZoneEmphasis、NGTDM（Neighborhood Gray-Tone Difference Matrix）Contrast等升高提示低强度广泛区及局部异质性增加；胸椎ROI中Skewness、GLDM DependenceVariance升高提示强度异质性与结构不规则；食管肿瘤ROI能量及GLCM（Gray-Level Co-occurrence Matrix）、GLRLM（Gray-Level Run Length Matrix）特征显著升高反映微结构复杂性增加。各ROI的Radscore瘘管组均显著高于对照组（均P < 0.001），食管肿瘤Radscore差异最大（0.653 ± 0.223 vs 0.180 ± 0.131）。
3.5 Factors associated with esophageal fistula
单变量逻辑回归显示食管壁厚度、最大管腔直径及三区域Radscore均与瘘发生相关。传统多变量逻辑回归中肺Radscore（OR = 11.55, 95% CI: 1.61–244.23, P = 0.038）和食管肿瘤Radscore（OR = 192.3, 95% CI: 4.10–11311.60, P = 0.040）为独立关联因子，常规CT参数无显著性。Firth惩罚回归后食管肿瘤Radscore仍显著（OR = 7.61, P = 0.029），肺Radscore呈边缘关联（OR = 3.67, P = 0.054）。校准曲线Brier得分为0.0530。
讨论部分总结：研究人员指出3D-CNN主要作为影像特征发现与可解释性工具而非独立临床预测模型，其交叉验证性能为内部可行性估计。Grad-CAM显示模型关注点主要在双肺与胸椎而非食管壁本身，提示瘘相关影像模式可能延伸至原发灶外，但CAM及掩蔽分析不能确立生物学因果，可能受体型、呼吸、扫描等混杂影响，应解释为模型相关空间影像信息。传统宏观影像标志在多元模型中未保留显著性，表明其未能完全捕捉瘘发生的影像异质性。既往研究仅基于手动分割肿瘤区，本研究整合体积3D-CNN、CAM定位与定量影像组学，探索了空间分布生物标志物。肺与胸椎激活可能反映放化疗诱导的内皮衰老、纤维化、微血管损伤及椎体生物力学改变等治疗相关脆弱性，影像组学纹理改变（灰度非均匀性、熵）对此敏感。临床意义在于提供了超越肿瘤形态的 exploratory CT空间影像信息以辅助未来风险评估，但非即时临床部署，需大样本前瞻验证。局限性包括单中心小样本（73例，25事件）可能过拟合、CAM定位较粗、未整合临床治疗变量及缺乏病理关联。
结论部分翻译：研究人员开发了一种可解释的3D-CNN、Grad-CAM及影像组学框架，以探索食管鳞状细胞癌患者中与食管瘘相关的基于CT的影像生物标志物。3D-CNN主要用作空间特征发现工具，支持Grad-CAM引导的候选风险区定位以进行影像组学分析。肺Radscore和食管肿瘤Radscore与瘘发生独立相关，表明除常规CT形态学外，肿瘤相关及瘤周影像特征均可能促成瘘风险。需进一步多中心验证。
