修改后的虚弱指数用于识别肌萎缩侧索硬化症的高风险群体

《Frontiers in Neurology》：A modified frailty index to identify high-risk groups for amyotrophic lateral sclerosis

　　

背景：肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种运动神经元疾病，其特征为进行性肌无力和预后不良，需早期发现以优化治疗结局。本研究旨在开发ALS的风险分层工具，并辅助识别高风险群体。方法：利用英国生物银行（UK Biobank，500,033名参与者）进行了一项前瞻性队列研究，将其分为训练集和验证集。研究人员计算了参与者的虚弱指数（Frailty Index, FI）和改良虚弱指数（Modified Frailty Index, MFI），并评估了它们与ALS的关联。最后，构建了两个风险分层工具，并利用时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线评估每个模型的判别性能。结果：在FI的49个缺陷中，研究人员识别出5个与ALS显著相关的缺陷，包括跌倒、全身疼痛、长期疾病、残疾或虚弱、自评健康以及过去两周的疲惫或嗜睡，它们共同构成了MFI。FI和MFI均与更高的ALS风险相关（HR_FI=4.58，95% CI=1.31–16.07；HR_MFI=4.59，95% CI=2.79–7.53）。最后，MFI、性别、年龄和体重指数（BMI）的组合显示出最佳的判别能力。具体而言，在验证集上，其C指数（C-index）为0.696。结论：通过聚焦于与ALS相关的缺陷，MFI可能提高识别疾病风险升高个体的能力。因此，它可作为一般人群风险分层的有价值的筛查工具。

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种以上、下运动神经元退化为特征的进行性致死性运动神经元疾病，预后极差，典型生存期仅3至5年。由于缺乏诊断性生物标志物，患者诊断延迟通常达10至16个月，而早期诊断可改善治疗效果或确保在治疗窗内及时用药。然而，现有研究多集中于ALS患者的预后或疾病进展，少数基于血浆或脑脊液生物标志物的风险预测模型虽具有高灵敏度和特异度，但因其依赖多种血液或脑脊液指标，限制了在一般人群中的适用性。虚弱指数（Frailty Index, FI）作为评估个体生理衰老状态的关键指标，与衰老相关疾病发病率密切相关，而ALS多见于60岁以上老年人，被视为与虚弱相关的神经退行性疾病。改良虚弱指数（Modified Frailty Index, MFI）已在预测术后结局方面展现出显著价值，但尚无研究系统评估FI或MFI在筛查ALS风险中的作用。因此，本研究旨在开发一种早期筛查工具，以识别一般人群中ALS风险升高的个体，并通过结合FI、MFI、性别、年龄和体重指数（BMI）构建了两个模型，比较其判别能力。该论文发表在《Frontiers in Neurology》。

研究人员基于英国生物银行（UK Biobank）开展了一项前瞻性队列研究，纳入约500,033名参与者（年龄40-69岁，2006-2010年招募）。主要关键技术方法包括：首先，按照标准程序计算参与者的FI，涵盖49项健康缺陷指标（涉及心血管、头面部、肿瘤、呼吸、内分泌代谢、消化、多部位疼痛及心理健康等临床表型）；其次，通过单变量Cox回归分析筛选与ALS显著相关（假发现率FDR<0.05）的缺陷，并等权重构建MFI；接着，采用多变量Cox回归（后退选择法）分别基于FI和MFI结合人口学特征构建模型；最后，利用时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线和C指数评估模型判别性能，并通过多重插补（MICE）处理缺失数据，灵活参数模型（FPM）分析风险随时间变化。

**基线特征**：在训练集和验证集中，ALS患者与非患者在性别、年龄等方面存在显著差异（p<0.05）。

**ALS的改良虚弱指数**：在49项缺陷中，识别出5项与ALS显著相关的缺陷（FDR<0.05）：跌倒、全身疼痛、长期疾病/残疾或虚弱、自评健康、过去两周疲惫或嗜睡，共同构成MFI。方差膨胀因子（VIF）分析显示不存在严重多重共线性（VIF值1.05-1.43）。FI和MFI均与更高的ALS风险相关（HR_FI=4.58, 95%CI 1.31-16.07; HR_MFI=4.59, 95%CI 2.79-7.53）。分层分析显示，在低Townsend剥夺指数参与者中，FI的效应更强（HR=19.25, 95%CI 3.05-121.74），而高Townsend剥夺指数者效应不显著（HR=1.38, 95%CI 0.25-7.72）。排除自评健康为“差”的参与者后，MFI与ALS的关联仍显著（HR=3.81, 95%CI 1.92-7.54）。依次排除随访3、5、8、10年内诊断的ALS病例后，MFI的风险比逐渐减弱但至8年仍显著（3年: HR=3.42; 5年: HR=2.94; 8年: HR=2.38），10年不再显著（HR=1.72, p=0.269）。灵活参数模型显示MFI的风险比在随访初期最高，随后持续下降，约10年后不再显著。

**比较模型**：基于FI的多变量Cox后退选择模型（模型A）纳入FI、性别和年龄，在验证集的AUC为0.688（95%CI 0.654-0.722）。基于MFI的模型（模型B）纳入MFI、性别、年龄和BMI，验证集AUC为0.696（95%CI 0.663-0.730）。两模型C指数差异无统计学意义（p=0.218），但时间依赖性ROC分析显示模型B在1至10年随访期内AUC值持续高于0.7。

**高风险人群筛查能力**：利用模型B计算所有参与者的风险评分，并按风险评分等分为10组。在训练集中，最高风险组的累积发病率为287.95/10万，相对风险（RR）是最低风险组的8.41倍；在验证集中，最高风险组累积发病率为316.84/10万，RR是最低风险组的15.84倍。

讨论部分总结：本研究基于英国生物银行多维数据资源构建了两个风险分层模型。尽管模型间C指数差异未达统计学意义，但时间依赖性ROC分析提示模型B在长期判别性能上具有持续优势。MFI中的五项缺陷可分为两类：一类是神经退行性疾病的非特异性前驱症状（如全身疼痛、疲劳、自评健康差），另一类是表征个体虚弱状态的指标（如跌倒、长期疾病）。排除8年内诊断的病例后，MFI与ALS的关联仍显著，且模型B在10年内的AUC持续超过0.7，提示其可作为实用的早期筛查工具。然而，对于ALS这类罕见病，任何筛查方法都会产生假阳性结果，MFI应被视为分诊工具而非诊断工具。尽管神经丝轻链（NfL）等生物标志物判别性能更强，但其目前主要用于临床诊断，不适用于社区筛查。MFI可作为第一步筛查工具，在高评分者中联合生物标志物检测可能有助于改善早期发现并缩短诊断延迟。研究优势包括大样本队列和创新性使用ALS相关缺陷构建MFI，局限性包括自报缺陷可能存在报告偏倚、仅考察49项缺陷、事件数较少限制统计效力、以及模型仅在英国生物银行内验证，需外部验证。

结论翻译：研究人员利用英国生物银行的人口学信息和自报缺陷构建了两个风险分层工具，并创新性地计算了MFI。通过比较C指数和时间依赖性ROC曲线，发现结合使用MFI、性别、年龄和BMI的模型显示出最佳的判别能力。该模型在某种程度上可作为识别ALS高风险群体的潜在工具。