《Frontiers in Physiology》：Optimizing exercise modalities to enhance brain-derived neurotrophic factor levels in older adults: a Bayesian network and dose-response meta-analysis
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背景：全球老龄化导致与年龄相关的认知衰退和神经退行性疾病（如痴呆）增加。脑源性神经营养因子（BDNF）对神经元存活、突触可塑性和认知功能至关重要，但其水平常随年龄增长而下降。体育锻炼可能提升老年人的BDNF水平。既往荟萃分析在同时比较多种运动类型及探索剂量-反
背景：全球老龄化导致与年龄相关的认知衰退和神经退行性疾病（如痴呆）增加。脑源性神经营养因子（BDNF）对神经元存活、突触可塑性和认知功能至关重要，但其水平常随年龄增长而下降。体育锻炼可能提升老年人的BDNF水平。既往荟萃分析在同时比较多种运动类型及探索剂量-反应关系方面存在局限性。目的：采用多水平贝叶斯网络荟萃分析，全面比较不同运动类型对老年人BDNF水平的相对效果，并探索剂量-反应关系。方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，纳入截至2025年4月发表的涉及老年人运动干预的随机对照试验（RCTs）。收集了BDNF水平、运动类型、时长、频率和强度的数据。采用多水平贝叶斯网络荟萃分析比较运动干预并探索剂量-反应关系。结果：共纳入47项RCTs，涉及1815名参与者。水中运动（AQE）显示最大的点估计值（标准化均数差[SMD]=1.00），其次是身心运动（MBE，SMD=0.61）和混合运动（ME，SMD=0.30）。然而，AQE的估计基于稀疏证据，应谨慎解读。多种运动方式超过了0.5个标准差（SD）的分布性可解释阈值。有氧运动、有氧结合抗阻运动以及抗阻运动也改善了BDNF水平，而高强度间歇训练（HIIT）在主要分析中仍不确定，尽管排除活性对照的敏感性分析得出了阳性估计，但需进一步确认。剂量-反应分析显示非线性关系，效应在不同的剂量水平及干预停止后均可观察到。高龄与效应减弱相关。结论：多种运动方式可能增加老年人的BDNF水平，但AQE和HIIT应被视为初步或生成假设的研究结果。存在复杂的剂量-反应关系，年龄和性别可能调节有效性。在证据确定性背景下应谨慎解读治疗排名。
论文主体部分总结：
**1 引言**
全球人口老龄化显著，预计到2050年，60岁及以上人口将达21亿，占总人口22%，导致年龄相关认知衰退和痴呆等神经退行性疾病发病率持续上升，给公共卫生带来严峻挑战。脑源性神经营养因子（BDNF）是关键的神经营养因子，在维持神经元存活、促进突触可塑性和支持学习记忆等认知功能中发挥核心作用，但其水平常随年龄增长而下降，与老年人认知衰退和神经退行性疾病风险增加密切相关。因此，探索有效策略以延缓BDNF水平下降或提升其水平，对维护大脑健康和预防认知障碍具有重要意义。非运动干预（如认知训练、正念练习、膳食补充等）在实际应用中可能面临患者依从性、成本效益、可推广性及证据不足等限制。与之相比，体育锻炼作为一种低成本、易推广、具有广泛健康益处的非药物干预，因其改善大脑健康和提升BDNF水平的潜力而受到关注。既往关于运动对老年人BDNF影响的荟萃分析存在局限性：多数限于传统两两比较，难以同时评估和排序不同运动类型的相对效果；部分研究结果不一致；对多臂研究中不同比较间内在相关性的处理不足；以及对运动与BDNF水平的剂量-反应关系探索有限。因此，本研究采用多水平贝叶斯网络荟萃分析（NMA），旨在全面比较和排序不同运动类型对老年人BDNF水平的相对效果，并深入探索关键运动参数与BDNF效应之间的剂量-反应关系，为制定优化运动处方以促进老年人脑健康提供综合证据支持。
**2 方法**
**2.1 注册**：本荟萃分析遵循Cochrane干预系统评价手册，并依据NMA的系统评价和荟萃分析优先报告条目扩展声明，已在PROSPERO注册（CRD420251048624）。
**2.2 检索策略**：研究人员检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，时间从建库至2025年4月。检索策略结合医学主题词和自由词，聚焦“老年人”、“多种运动干预”和“脑源性神经营养因子”三个核心概念。为捕获不同数据库中的抗阻导向干预，使用了广泛的运动相关受控词汇和自由词，并手动筛查纳入研究和相关综述的参考文献列表，以减少遗漏符合条件的试验（包括抗阻训练试验）。未对任何检索设置语言限制。
**2.3 纳入标准**：按照PICO框架构建：人群为老年人；干预为符合条件的运动方式；比较物为符合条件的比较/对照条件或其他符合条件的运动干预；结果为循环BDNF水平。具体纳入标准包括：研究对象年龄≥55岁（为纳入更广泛相关研究）；干预包括有氧运动（AE）、有氧结合抗阻运动（AE+RE）、水中运动（AQE）、协调运动（CE）、高强度间歇训练（HIIT）、身心运动（MBE，如太极拳、瑜伽或气功）、混合运动（ME，三种或以上运动形式组合）或抗阻运动（RE）中的至少一种；比较条件包括不活动对照、常规护理/标准治疗、活动性非运动对照、活动性身体对照；结局为BDNF水平；研究设计为随机对照试验（RCTs），包括平行组设计、交叉设计（仅使用第一周期或确保无延滞效应的数据）和整群随机试验。排除标准包括：运动非主要或独立干预因素、干预定义不清或无法分类、干预时长未达预设最低标准、仅评估单次运动即刻效应的急性效应研究、重复发表、仅会议报告、未发表数据集、无法获取全文或关键数据的文献。
**2.4 研究选择**：所有检索到的文献记录导入EndNote X9软件去重。两名研究人员独立按预设标准筛选标题和摘要，然后进行全文审查。筛选过程中的分歧通过讨论或由第三位作者裁决解决。所有定量数据均来自已发表全文RCT报告及其补充材料，未使用未发表的个体参与者数据。
**2.5 数据提取和编码管理**：两名研究人员使用预设标准化数据提取表格独立提取关键信息，包括研究基本特征、参与者特征、各组运动干预详情（类型、单次时长、每周频率、总干预周期、报告强度）、对照组详情及BDNF数据（均值、标准差、样本量、测量单位、样本来源）。为量化并统一比较运动干预剂量，研究人员参照“2024年成年人身体活动汇编”估计每项活动的代谢当量（METs/分钟），结合单次时长和每周频率，计算每周总运动剂量（MET-分钟/周=每分钟MET值×单次时长×每周运动频率）。比较/对照描述由两名研究人员从全文中额外提取，包括原始措辞、来源部分、最终类别、活性对照状态及分类理由，分歧通过讨论解决。
**2.6 偏倚风险和信心评估**：两名研究人员使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险工具（RoB 2.0）对所有纳入RCT的BDNF结局进行独立偏倚风险评估，每个研究在五个领域被判断为“低风险”、“有一些担忧”或“高风险”。随后，使用网络荟萃分析信心评估（CINeMA）框架对NMA中每个比较的证据信心进行独立评估，系统考虑六个领域：研究内偏倚、报告偏倚、间接性、不精确性、异质性/不一致性、不连贯性，最终将证据信心评为“高”、“中”、“低”或“极低”。
**2.7 治疗效果测量**：本研究使用Hedges’ g（标准化均数差[SMD]）作为主要效应量。由于不同研究使用不同生物样本来源、检测程序和测量单位报告BDNF，采用标准化均数差以统一尺度，但无法完全消除BDNF定量中的方法学异质性。效应量基于各组BDNF水平的干预后均值变化或相对于基线的变化及其标准差（SD）和样本量计算。若研究未直接报告SD，则使用标准统计方法从提供的标准误、95%置信区间（CI）或中位数和四分位距进行估计。当基于变化值计算效应量时，若未直接报告变化值的SD，则按Cochrane手册建议使用假设的前后相关系数进行估算。主要分析使用中等相关系数r=0.5。此外，使用r=0.2和r=0.8进行敏感性分析，以评估计算出的Hedges’ g值和网络估计的稳健性。
**2.8 统计分析**：研究人员采用多水平贝叶斯NMA综合评估和比较不同运动干预对老年人BDNF水平的相对效果。主要使用R统计软件（4.4.3版）及其“brms”包，该包利用“Stan”语言进行后端贝叶斯推断。模型结构为：smd | se(se_smd) ~ 1 + trt + (1 | studyID)，其中trt代表不同运动干预类型（固定效应），(1 | studyID)代表研究级别的随机效应（随机截距），用于解释和量化异质性（以研究间方差τ2表示）。主要分析保留了一个实用的宽比较器参考节点以维持网络连通性。在贝叶斯框架内，为固定效应分配弱信息或无信息先验正态（0, σ=1）。马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）模拟运行8条独立链，每条10000次迭代，前5000次作为预烧期。通过检查迹图混合情况、潜在尺度缩减因子（R-hat应接近1.0）和有效样本量评估收敛。使用netmeta包中的节点分裂分析评估一致性假设。网络结构以网络图可视化。最终治疗效果以合并的Hedges’ g和95%可信区间（CrIs）表示。计算每个干预的累积排名曲线下面积（SUCRA）值，作为相对排名概率的探索性总结。由于当干预节点信息稀疏或效应估计具有宽CrI时，治疗排名可能不稳定，SUCRA值与合并效应估计、95%CrI、贡献研究数量、直接证据和CINeMA确定性评级一起解释。结果以森林图和排名图呈现。对于直接比较包含至少10项研究的配对，使用Egger线性回归评估效应量与标准误之间的不对称程度，并计算S值量化发表偏倚的程度。为评估贝叶斯NMA结果的稳健性，进行了多项敏感性分析：分别在假设前后相关系数r=0.2、r=0.5和r=0.8下重复完整贝叶斯NMA；排除根据RoB 2.0评为高风险的研究；还检验了仅纳入低风险研究的可行性。比较器异质性通过三项额外敏感性分析检验：排除活性比较条件、将活性比较状态作为模型协变量加入、将宽比较器节点拆分为四个特定比较器节点。采用描述性方法评估传递性假设的合理性。为研究运动剂量与BDNF效应量之间的关系，进行了剂量-反应荟萃分析，分别检验Hedges’ g与干预持续时间（周）、每周总运动剂量和运动强度（以METs表示）之间的潜在非线性关系，在brms框架中引入光滑样条函数拟合剂量-效应曲线。通过元回归分析探索预设协变量（参与者平均年龄、女性百分比、健康状况）对运动干预效果的潜在调节作用，通过比较含与不含协变量的模型的贝叶斯R2值评估这些因素对观测异质性的贡献。为辅助解释BDNF变化幅度，计算了0.5个标准差的分布性可解释阈值作为标准化效应大小的描述性基准，但该阈值不等同于验证的锚定最小临床重要性差异（MCID），仅作为比较标准化效应大小的统计基准。
**3 结果**
**3.1 研究选择**：最初通过数据库检索获得1031篇文献记录，去除243篇重复后，788篇文章进行标题和摘要筛选，排除715篇。随后对73篇潜在合格文章进行详细全文评估，最终排除26篇，共纳入47项研究进行NMA。
**3.2 研究特征**：共纳入来自18个国家的47项RCTs，涉及1815名老年参与者。对照组和干预组分别有709人和1106人。参与者平均年龄范围为55.8至92.3岁，女性比例从0%到100%不等。大多数参与者的健康状况允许其参与运动干预，且多数干预在专业人员监督下进行。最常见的干预类型为有氧运动（AE，15个研究臂）、抗阻运动（RE，11个研究臂）和混合运动（ME，11个研究臂）。运动干预总持续时间从1周到48周不等。单次运动时长从10到90分钟，规定运动强度在2至9 METs之间，导致每周总运动剂量为210至1625 MET-分钟/周。
**3.3 偏倚风险和证据质量**：RoB 2.0评估结果显示，7项研究（14.9%）为“低偏倚风险”，35项（74.5%）为“有一些担忧”，5项（10.6%）为“高偏倚风险”。“偏离预期干预的偏倚”和“结果报告选择的偏倚”是主要担忧领域。CINeMA评估显示，尽管某些运动类型显示出统计上可靠的阳性估计，但各类干预的证据信心总体为“中等”至“极低”，原因是原始研究普遍存在一些偏倚风险、部分比较的报告偏倚评估受限以及网络内显著的整体异质性。
**3.4 网络荟萃分析**：初步评估显示网络内存在显著整体异质性（τ2=0.6365，I2=84%，95% CI: 79.4–87.6%）。与对照组相比，水中运动（AQE）显示最大的点估计值（SMD=1.00，95% CrI [0.44, 1.56]）和最高的SUCRA值（0.81），但此发现应谨慎解读，因其仅基于少数研究（k=2, n=24）且具有较宽的95%CrI。其他多种运动干预也显示阳性估计：身心运动（MBE，SMD=0.61，95% CrI [0.34, 0.89]，SUCRA=0.72）超过了0.5-SD阈值；混合运动（ME，SMD=0.30，95% CrI [0.13, 0.49]，SUCRA=0.67）显示统计上可靠的阳性估计但低于此阈值；有氧运动（AE，SMD=0.24，95% CrI [0.08, 0.40]，SUCRA=0.53）、有氧结合抗阻运动（AE+RE，SMD=0.58，95% CrI [0.29, 0.87]，SUCRA=0.38）和抗阻运动（RE，SMD=0.37，95% CrI [0.20, 0.54]，SUCRA=0.38）也显示阳性估计，其中AE+RE超过了0.5-SD基准，而AE和RE低于该基准。高强度间歇训练（HIIT，SMD=0.25，95% CrI [?0.10, 0.60]，SUCRA=0.49）和协调运动（CE，SMD=0.11，95% CrI [?0.23, 0.45]，SUCRA=0.41）的点估计显示有利趋势，但其95%CrI包含零，因此效应统计上不确定。特别地，HIIT应被视为生成假设的干预。根据预设标准，仅“AE vs. 对照组”的直接比较满足至少10项研究的条件，Egger检验显示显著不对称（p=0.005），提示潜在发表偏倚。
**3.5 敏感性分析**：使用假设前后相关系数r=0.2、r=0.5和r=0.8的敏感性分析显示，总体结果模式保持稳定。排除五项高风险偏倚研究后，主要发现基本得到保留。比较器处理敏感性分析揭示一个重要模式：排除活性比较条件后，若干运动干预的效应估计变大。特别地，AE的估计从0.245（95% CrI 0.086至0.403）增至0.369（95% CrI 0.129至0.614），ME的估计从0.305（95% CrI 0.135至0.475）增至0.526（95% CrI 0.306至0.746），HIIT的估计从主要分析中的统计不确定变为阳性（0.551，95% CrI 0.082至1.023）。在拆分比较器节点分析中，活性非运动比较条件和活性身体比较条件相对于不活动对照显示阳性趋势，而常规护理/标准治疗无明显BDNF反应。当将活性比较状态作为协变量加入时，活性比较状态的总体系数较小且不确定。
**3.6 剂量-反应分析**：所有剂量-反应分析表明，预测效应量或其大部分CrI通常保持在0.5-SD分布性可解释阈值以上。每周总运动剂量（MET-分钟/周）与BDNF水平的关系是非线性的，效应大小在不同剂量水平得以维持。运动强度（METs）方面，较低强度下BDNF效应量较高，随强度增加略有下降后趋于稳定。干预持续时间（周）方面，BDNF效应量初期略有增加，在约8–20周达到峰值，之后虽有非常缓慢的下降趋势，但预测效应在长达48周内仍保持在分布性可解释阈值以上。值得注意的是，在检查干预后随访时长（周）的影响时，BDNF效应在运动停止后并未立即消失，而是在12–16周随访时达到峰值，然后逐渐下降，甚至在24周时仍保持在相对较高水平，提示运动具有持续和潜在的延迟效应。
**3.7 元回归**：元回归结果显示，参与者平均年龄与运动效应呈负相关：运动对BDNF水平的有利效应随平均样本年龄增加而减弱。在非常年长的个体（约90岁）中，效应不确定性增加（95%CrI包含零）。关于女性参与者百分比，分析提示存在潜在的正向调节趋势，即当女性比例较高时，运动效应表现更好，但在女性比例低的研究中，该趋势不明显且95%CrI包含零，仅在女性比例高时证据相对清晰。
**4 讨论**
**4.1 主要发现**：本NMA系统评估了不同运动类型对47项RCTs中1815名老年人BDNF水平的影响。与对照组相比，多种运动干预（包括AQE、MBE、ME、AE、AE+RE和RE）显示统计上可靠的阳性估计。其中，AQE、MBE和AE+RE超过了0.5-SD分布性可解释阈值，而ME、AE和RE显示阳性但较小的标准化效应。但此阈值仅作为效应大小的统计基准，而非验证的临床MCID。AQE显示出最大的点估计值和最有利的SUCRA值，但此发现应谨慎解读，因其基于少数研究且精度有限。HIIT显示有利的点估计但统计上仍不确定，应被视为生成假设。剂量-反应分析揭示了运动参数（每周总剂量、强度、干预持续时间和随访时长）与BDNF效应之间复杂的非线性关系。多数预测效应超过0.5-SD阈值，且运动的积极影响可能在干预停止后仍出现延迟峰值。元回归分析显示参与者平均年龄负向调节运动效应，而较高女性比例可能与更好结局相关。
**4.2 与既往研究的比较**：既往研究关注特定运动类型或进行有限直接比较。例如，Marinus等人报告了抗阻运动（RE）和联合训练对老年人BDNF水平的阳性效应，而低至中等强度有氧运动（AE）未显示明确效应。本研究也支持RE和联合运动的阳性估计，且在本网络中AE显示了统计上可靠的阳性估计，尽管其点估计低于0.5-SD阈值。这可能因本研究纳入了更广泛研究或贝叶斯模型更优处理异质性。与Dinoff等人在更宽年龄范围（平均年龄42.2岁）中的发现（AE有效但RE无效）相比，本研究及其他主要聚焦老年人的研究显示了RE在该人群中的积极作用，这种差异可能源于年龄相关的生理变化导致不同运动类型的BDNF反应模式不同。老年人常面临肌肉减少症，RE通过独特的“肌肉-脑串扰”通路（如肌肉收缩释放鸢尾素等肌因子，穿过血脑屏障促进海马BDNF表达）上调BDNF水平。身心运动（MBE）如太极拳和瑜伽也显示了阳性估计。MBE不仅包含低至中等强度身体活动，还强调呼吸调节、专注冥想和本体感觉，通过调节自主神经功能、减轻心理应激和改善炎症状态等多重机制发挥作用。水中运动（AQE）显示了最大点估计，但应视为初步有前景但需大样本高质量试验确认的运动方式。混合运动（ME）或多成分运动的有效性也得到支持，因其整合了多种运动模式的益处。总之，不同运动类型对BDNF效应的差异可能源于其激活的不同生理路径、代谢需求和神经内分泌及炎症状态调节侧重。
**4.3 实践意义**：本研究结果可能对运动处方和公共卫生实践有启示。多种运动形式（包括AQE、MBE和ME）可能增加老年人BDNF水平，为非药物干预策略提供证据。其中MBE和ME因显示相对一致的效果可优先考虑。此外，极端运动剂量（如强度和时长）并非必然更好，中等强度干预持续8–20周即可提供有利效应，且其获益可在干预后持续甚至增加。最后，年龄和性别等个体差异可能影响运动结局，强调了为不同老年群体推广个体化运动干预的重要性。
**4.4 优势与局限性**：主要优势包括：采用先进的多水平贝叶斯NMA方法，可同时进行直接和间接比较并提供概率排序；模型能更好评估研究间异质性并在存在数据依赖性时提供稳健估计；全面系统纳入了多种常见推荐给老年人的运动类型；深入探索了剂量-反应关系及年龄、性别等调节因素。局限性包括：尽管进行了全面检索，但选择和发表偏倚无法排除；多数纳入研究偏倚风险评为“有一些担忧”，直接影响证据信心；部分研究未直接报告变化值SD，需使用假设相关系数估算，虽敏感性分析显示稳健，但仍是方法学不确定性来源；0.5-SD阈值仅作为统计基准，不能直接等同于临床意义；BDNF定量方法学异质性无法完全消除；比较器异质性仍是重要方法学局限；网络内存在显著整体异质性，某些运动类型（如AQE、HIIT）研究数量少，因此相应发现应谨慎解读。
**5 结论**
本多水平贝叶斯NMA的结果提示，多种运动方式（包括AQE、MBE、ME、AE、AE+RE和RE）可能增加老年人的BDNF水平。比较器处理敏感性分析总体上支持主要结果模式，但解读时应考虑残留的比较器相关和传递性相关不确定性。此外，AQE、MBE和AE+RE的点估计超过了0.5-SD分布性可解释阈值，而其他统计上阳性的干预显示了较小的标准化效应。但由于目前尚无针对老年人循环BDNF的验证锚定MCID，这些生物标志物变化的临床意义应谨慎解读。AQE显示最大点估计但应谨慎解读（基于稀疏证据），而HIIT因主要分析估计统计不确定仍为生成假设（尽管排除活性比较器敏感性分析得出阳性估计）。运动剂量参数、干预停止后效应持续时间与BDNF水平之间存在复杂的非线性关系。同时，参与者平均年龄和可能的性别比例是影响运动效果的潜在调节因素。这些发现可为个体化运动处方和未来关于BDNF相关运动反应的研究提供信息。未来研究应侧重于更严格设计、足够统计效力和高质量RCT，特别是针对当前证据不足的运动类型（如AQE），并加强不同运动方案之间的直接比较，以阐明适用于不同特征老年人的运动处方及其潜在的神经生物学机制，最终目标是通过运动干预策略有效维持和改善老年人的认知功能、整体健康和生活质量。
