创伤性脑损伤与神经隐匿综合征

《Frontiers in Neuroscience》：Traumatic brain injury and neurological stealth syndromes

　　

摘要引言：创伤性脑损伤（TBI）轻度或更严重程度影响全球约一半人口在其生命某个阶段。轻度TBI占70–90%，其中30%至50%症状持续超过6个月。轻度TBI表现包括认知、初级神经、神经精神、内分泌、自主神经、心脏及一般医学实体，许多行为神经综合征被忽视。目的：回顾性检查创伤性脑损伤患者的认知和行为障碍，以评估不同综合征表现的范围，包括功能低下（hypofunction）、功能亢进（hyperfunction）和超常脑功能综合征（superlative brain function syndromes）。方法：Brainbeat认知注册库（Brainbeat Cognitive Registry）是一项前瞻性设计的观察性注册，收集来自认知和行为障碍患者的临床、认知、行为、神经、神经精神、实验室及影像学数据。结果：在注册库（n=73）中，主要为男性（88%），平均年龄55.1岁，BMI 28.9，教育年限15.1年，MOCA评分21.7。偏头痛、嗅觉障碍、抑郁、焦虑和创伤后应激障碍（PTSD）均为相对常见的相关疾病。相对常见的综合征包括Diogenes综合征、非随意情绪表达障碍（IEED）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、场依赖性行为（field-dependent behavior）和口部过度活动（hyperorality），后者表现为人类Klüver Bucy综合征（human Klüver Bucy syndrome）。较少见的障碍包括其他高级皮层功能障碍（17.1%）、神经精神障碍（10.5%）、皮质-桥脑-小脑通路综合征（10.5%）及视觉辐射障碍（6.5%）。最少见的是时间定向障碍（chronotaraxis）、精神分裂症、双相障碍、内容特异性妄想、震颤、共济失调、立体视觉缺失（astereopsis）和面孔失认症（prosopagnosia）。大多数TBI患者呈现全面的额颞叶障碍（FTD）诊断（n=68, 89.4%），且FRSBE（额叶系统行为评估）评分在意志缺失（abulia）、去抑制（disinhibition）和执行功能障碍（executive dysfunction）一个或多个实体上异常。额叶行为量表（FBI）评分在86%中异常。最常见的神经亚综合征是格施温德-加斯托综合征（GGS）（n=49, 62.8%）。还识别出一组展示超常能力（superlative abilities）的患者（n=9），包括视觉艺术、音乐、文学、建筑才华及预知能力（precognition），均归因于右半球功能亢进。结论：TBI后额颞叶障碍常见。将全面的FTD诊断解构为多个亚综合征在临床上是有用的，可揭示功能低下综合征、功能亢进和超常功能综合征。作为TBI后疾病谱一部分的神经隐匿综合征（neurological stealth syndromes）范围可能有助于更精准的管理方法。

**论文解读：创伤性脑损伤后的神经隐匿综合征——基于注册库的临床研究**

**研究背景与问题**

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是全球公共卫生重大挑战，轻度或更严重程度TBI影响约一半人口。轻度TBI占70–90%，尽管传统认为多数患者恢复迅速，但30–50%的症状持续超过6个月，导致就业与人际关系破坏，每年在美国造成约170亿美元损失。TBI的临床表现广泛，涵盖认知、行为、神经、神经精神、内分泌、自主神经及心脏等多个领域。然而，许多行为神经综合征（如格施温德-加斯托综合征、人类Klüver Bucy综合征等）在常规评估中被忽视，被称为“神经隐匿综合征”。既往研究虽提示TBI后额颞叶综合征（frontotemporal syndrome，FTS）常见，但缺乏系统性的患病率评估，且功能亢进（hyperfunction）及超常能力（superlative abilities）综合征在脑损伤后报道极少。为此，研究人员开展本研究，旨在通过前瞻性设计的注册库，系统评估TBI患者认知与行为障碍的综合征谱，包括功能低下、功能亢进及超常功能，为精准管理提供依据。该论文发表在《Frontiers in Neuroscience》。

**研究人员开展的研究与主要结论**

研究人员利用Brainbeat认知注册库（Brainbeat Cognitive Registry），对73例以TBI为主的认知行为障碍患者进行回顾性分析。结果显示：额颞叶障碍（frontotemporal disorder，FTD）占93.2%，抑郁、偏头痛、焦虑及创伤后应激障碍（PTSD）为常见伴随疾病。最常见的神经亚综合征为格施温德-加斯托综合征（Geschwind-Gastaut syndrome，GGS，62.8%），其次为Diogenes综合征（41.1%）、非随意情绪表达障碍（involuntary emotional expression disorder，IEED，37.0%）、注意缺陷多动障碍（ADHD，32.9%）、人类Klüver Bucy综合征（16.4%）及场依赖性行为（13.7%）。此外，9例患者展示出超常能力（如视觉艺术、音乐、文学、建筑才华、预知等），归因于右半球功能亢进。线性回归分析表明，GGS与FBI评分、Bear-Fedio评分及波士顿命名测试（BNT）评分显著相关。研究人员得出结论：将全面的FTD诊断解构为多个亚综合征（包括功能低下、功能亢进及超常功能）在临床上具有实用价值，识别神经隐匿综合征有助于促进更精准的管理方法。

**主要关键技术方法**

本研究采用的主要技术方法包括：（1）样本来源：连续转诊至认知神经科诊所的患者（来自社区医疗、神经科诊所及地区VA医疗中心），构成前瞻性观察性注册库（Brainbeat Cognitive Registry，2021年4月至2024年3月）；（2）认知与行为评估：使用蒙特利尔认知评估（MOCA）5分钟版、波士顿命名测试（BNT）简版、额叶系统行为评估（FRSBE，家属评分）、额叶行为量表（FBI）、Bear-Fedio问卷（BFI，改良版）及DAPHNE标准；（3）特定综合征诊断：GGS（Bear-Fedio问卷中5个核心特征中≥4项）、Klüver Bucy综合征（≥3项症状）、Diogenes综合征（FRSBE第11项或FBI第6项）、场依赖性行为（模仿与使用行为测试）等；（4）神经影像学：多模态磁共振成像（MRI，3T），包括T1、T2、液体衰减反转恢复（FLAIR）及弥散加权成像（DWI）；部分患者行氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）；（5）统计分析：采用线性概率模型（LPM），校正性别、年龄、教育年限及体重指数（BMI），以p<0.05为显著性水平，应用Benjamini-Hochberg校正。

**研究结果**

**常见障碍（Common disorders）**：通过DAPHNE标准及FRSBE、FBI评分诊断，93.2%患者符合额颞叶障碍（FTD），且所有FTD患者均存在意志缺失、去抑制或执行功能障碍中至少一项的FRSBE异常，86%患者FBI评分异常（均值33.6）。抑郁（82.2%）、偏头痛（76.7%）、焦虑（75.3%）、GGS（67.1%）及PTSD（64.4%）为最常见伴随疾病。

**相对常见障碍（Relatively common disorders）**：嗅觉/味觉障碍（46.6%）、Diogenes综合征（41.1%）、IEED（37.0%）、ADHD（32.9%）、人类Klüver Bucy综合征（16.4%）及场依赖性行为（13.7%）。其中人类Klüver Bucy综合征以口部过度活动为突出表现。

**较少见障碍（Less common disorders）**：高级皮层功能障碍（17.8%，包括癫痫、时间定向障碍、Charcot-Wilbrand综合征等）、神经精神障碍（11.0%，包括双相障碍、精神分裂症、Tourette综合征、妄想性身份识别障碍）、皮质-桥脑-小脑通路综合征（11.0%，震颤、共济失调）及视觉通路障碍（6.8%，立体视觉缺失、振动幻视、面孔失认症、垂直复视）。

**超常或功能亢进综合征（Superlative or hyperfunction syndromes）**：9例患者（12.3%）展示超常能力，包括视觉艺术（n=2）、音乐性、单口喜剧、诗歌/书写过度、多语言能力（新近获得5种语言）、建筑创造力、人工智能辅助语言与音乐创作、预知/透视。归因于右半球功能亢进。

**线性回归模型**：GGS与较高的Bear-Fedio评分（p<0.01）及较低的FBI评分（p<0.05）显著相关，同时与较高的波士顿命名评分（p<0.05）相关。FTD诊断（DAPHNE标准）与较低概率的妄想性身份识别障碍（DMIS）、模仿/使用行为（IM/UB）及过度宗教信仰相关。意志缺失评分（FRSBE A）较高与FTD诊断概率较低相关，而FRSBE总分较高与FTD诊断概率较高相关。

**神经影像学**：84.6%患者MRI异常，最常见为弥漫性轴索损伤，其次为皮质下白质病变、皮质下灰质病变、皮质挫伤及脑干损伤。23例行PET扫描者中78.2%异常。

**讨论与结论**

**讨论总结**：TBI后数月到数年内可出现广泛的认知、行为及神经综合征，额颞叶综合征尤其常见，与其对眶额叶和前颞叶的易损性一致。GGS的频繁出现（62.8%）支持其作为TBI后常见亚综合征，可能源于右半球损伤后左半球语言回路相对优势（“左半球暴政”减弱）导致的功能亢进。右半球损伤或相对功能亢进亦可触发艺术、音乐等超常能力。研究强调，识别功能低下、功能亢进及超常综合征可构成一个连续谱，需通过专门的认知行为神经评估工具（如FRSBE、BFI、FBI）才能揭示。神经生物学机制涉及失连接综合征（diaschisis）及大规模网络功能障碍，尤其是突显网络（salience network，SN）与默认模式网络（default mode network，DMN）及执行控制网络（executive control network，ECN）的交互失调。研究局限性包括回顾性设计、选择偏倚（男性占88%、多为退伍军人）、样本量小及缺乏对照组，结果需谨慎解释并视为假设生成。

**研究结论翻译**：基于TBI后额颞叶综合征的普遍性，一种临床上有用的方法是将全面的FTD诊断解构为多个亚综合征。本研究同时注意到功能低下综合征以及功能亢进和超常功能类别的显著比例。本研究希望强调作为TBI后疾病谱一部分的神经隐匿综合征范围，可促进更精准的管理方法。