《Frontiers in Aging》：Reframing brain aging: neuroinflammation as an interconnected network process
神经炎症(neuroinflammation)已成为脑老化的核心组成部分，塑造了神经弹性与认知衰退易感性之间的平衡。神经炎症过程(neuroinflammatory processes)并非仅仅是神经元损伤的简单后果，而是越来越被研究人员认为是突触完整性、神经元存活和回路功能的积极调节因子。在生理条件下，神经免疫信号(neuroimmune signaling)可能有助于组织稳态、突触维护和对细胞应激的适应性反应；然而，持续或失调的炎症活动可能会破坏这些功能，促进网络不稳定性并增加对年龄相关病理的易感性。这些过程源于神经元、胶质细胞、血管成分和外周免疫信号之间的复杂相互作用，这些共同形成了动态的神经免疫网络(neuroimmune networks)。在老化的脑内，小胶质细胞(microglia)和星形胶质细胞(astrocytes)在协调免疫监视、突触重塑和炎症信号中发挥关键作用。与年龄相关的胶质功能改变可能会破坏神经元-胶质网络内的稳态通讯，促进持续的轻度炎症和突触调节改变。重要的是，脑内的神经炎症活动受到系统性因素的强烈影响，包括外周免疫衰老(peripheral immune aging)、血脑屏障(blood–brain barrier, BBB)完整性的变化以及源自肠脑轴(gut–brain axis)的信号。在这篇小综述(mini-review)中，研究人员从网络视角讨论脑老化，强调细胞和系统性过程之间的多尺度相互作用如何塑造整个生命周期的神经炎症轨迹。研究人员进一步强调新兴方法——包括多组学技术(multi-omics technologies)、先进神经影像(advanced neuroimaging)和系统水平分析(systems-level analyses)——正在使对神经炎症动态的更整合理解成为可能。将神经炎症视为一种网络现象可能为认知老化的机制提供新见解，并识别旨在维护脑健康的策略的潜在靶点。
2 老化大脑中的细胞神经免疫网络（Cellular neuroimmune networks in the aging brain）
老化大脑中的细胞相互作用形成了高度协调的神经免疫网络（neuroimmune networks），参与组织保护、突触调节和对生理挑战的适应性反应。这些网络涉及神经元与多种胶质细胞之间的持续通讯，通过直接接触、可溶性信号分子和代谢耦合实现（见图1）。老化可能改变这些相互作用的动态，从而影响炎症信号的产生、传递和消退。
2.1 小胶质细胞作为神经免疫信号的核心调节因子（Microglia as central regulators of neuroimmune signaling）
小胶质细胞（microglia）因其整合来自神经元、胶质和细胞外环境信号的能力，在细胞神经免疫网络中占据核心位置。小胶质细胞炎症信号可能影响突触重塑和神经元兴奋性，而神经元应激相关信号可进一步调节小胶质细胞激活状态。实验研究表明，小胶质细胞能响应神经递质、损伤相关分子和代谢线索，从而调整局部脑区的免疫相关信号。通过释放细胞因子（cytokines）、趋化因子（chemokines）和生长因子，小胶质细胞影响神经元活动、突触组织及与其他胶质群体的相互作用。年龄相关的小胶质细胞信号谱变化在动物研究中被报道，包括转录组和蛋白质组分析显示炎症反应性基因表达增加、吞噬功能改变及稳态标志物变化。这些变化可能反映细胞能量代谢、线粒体功能、脂质处理和应激反应通路的紊乱，以及NF-κB、MAPK和炎症小体（inflammasome）相关通路等细胞内信号级联的年龄依赖性重塑。人类神经影像学研究使用胶质活动的间接标志物及先进MRI测量，发现了年龄相关的脑区差异，特别是在海马、基底节和皮质联合区域，但影像信号的细胞和分子基础仍需解析。
2.2 星形胶质细胞作为神经元和免疫信号的协调者（Astrocytes as coordinators of neuronal and immune signals）
星形胶质细胞（astrocytes）通过连接炎症信号与代谢及突触调节，参与神经免疫通讯。这些细胞与神经元、血管和其他胶质细胞形成广泛接触，使其能够协调对生理变化的局部反应。星形胶质细胞可整合神经元活动依赖信号和炎症线索，进而调节突触稳态、代谢支持和局部炎症放大。体外和动物研究表明，星形胶质细胞能调节细胞外神经递质浓度、向神经元提供代谢底物并释放影响CNS免疫活动的信号分子。老化过程中，星形胶质细胞功能可能发生转变，包括钙信号动力学、神经递质摄取效率、神经元代谢支持以及离子和水稳态维持的变化。此外，老化星形胶质细胞可能表现出炎症反应性改变，倾向于对应激信号产生延长或失调的细胞因子和趋化因子释放。这些功能变化可能重塑星形胶质细胞-神经元和星形胶质细胞-小胶质细胞通讯，从而影响突触稳定性、网络兴奋性和神经回路的整体弹性。
2.3 神经元-胶质通讯与突触调节（Neuron–glia communication and synaptic regulation）
神经元与胶质细胞之间的通讯构成脑内神经免疫网络的基本组成部分。神经元可释放影响小胶质细胞和星形胶质细胞行为的信号分子，而胶质细胞通过分泌细胞因子、生长因子和代谢底物调节神经元活动。实验模型中，免疫相关信号通路参与突触重塑、受损细胞成分清除和神经元兴奋性调节，涉及细胞因子网络、补体成分（complement components）和嘌呤能（purinergic）信号通路。动物研究证据表明，年龄相关信号通路改变可能影响突触维护和回路组织，例如免疫相关突触重塑机制的失调可能影响神经连接的稳定性。神经元-胶质通讯的变化，特别是涉及小胶质细胞和星形胶质细胞对突触活动和细胞外信号分子的感知，可能进一步导致突触强度和网络连接随时间推移的改变。神经免疫信号的功能后果强烈依赖于情境，包括信号强度、时间动态、脑区和细胞状态。例如，补体相关通路在稳态下参与生理性突触重塑，但在老化或神经退行条件下可能参与过度突触消除；细胞因子介导的信号依据局部微环境和炎症激活持续时间，可对神经元可塑性产生适应性和有害效应。
2.4 细胞神经免疫网络内的动态转变（Shifting dynamics within cellular neuroimmune networks）
综上所述，细胞神经免疫网络在老化过程中可能经历逐渐重构。信号敏感性、代谢耦合和细胞间通讯的改变可能影响神经回路对生理应激或环境挑战的响应方式。由于这些过程涉及多种相互作用的细胞类型，其功能后果可能依赖于更广泛的细胞背景和塑造脑内炎症信号的系统影响。这些观察表明，老化相关的神经元-胶质通讯改变可能将神经免疫信号从适应性突触支持转向持续性炎症激活，从而影响回路稳定性和神经元弹性。
3 神经炎症网络的系统性整合（Systemic integration of neuroinflammatory networks）
老化大脑中的神经炎症过程不仅受CNS内细胞相互作用的塑造，也受来自外周器官和生理系统信号的影响。脑与外周免疫、血管和代谢系统之间的通讯可跨生命周期调节神经免疫活性，形成更广泛的生理网络。
3.1 外周免疫衰老（Peripheral immune aging）
年龄相关的免疫功能变化可改变系统性炎症环境，从而影响神经免疫信号。老化免疫系统常表现出免疫衰老（immunosenescence）特征，包括免疫细胞组成改变、适应性免疫多样性减少以及先天性和适应性免疫细胞功能反应性变化。同时，老化伴随慢性低度炎症状态（inflammaging）。循环中升高的促炎细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α和CCL2通过内皮激活（如NF-κB依赖性上调粘附分子和改变血脑屏障通透性）促进细胞因子和次级信使信号进入CNS，诱导小胶质细胞和星形胶质细胞产生致敏或反应性胶质表型，其特征是对继发性炎症刺激敏感性增强和细胞因子释放谱改变。下游效应包括通过细胞因子依赖的谷氨酸能和GABA能信号调节调节神经元兴奋性和突触可塑性。外周炎症介质可通过多种途径与脑细胞相互作用，包括神经血管界面的受体介导信号、经特化屏障系统的转运以及通过内皮和血管周细胞间接调节胶质活动。因此，外周免疫动态可功能性整合到CNS的神经炎症调节中，将外周免疫衰老与局部神经免疫网络动态联系起来。
3.2 神经血管单元：关注血脑屏障（The neurovascular unit: focus on blood–brain barrier）
血脑屏障（BBB）主要由神经血管单元内的特化内皮细胞形成，是系统性生理与脑组织之间的关键通讯界面，严格调节分子和细胞在循环与CNS之间的交换。神经血管单元（包括内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞终足及相关免疫成分）作为主动信号平台，整合外周和中枢信号。老化过程中，神经血管界面的结构和功能改变可改变炎症信号在循环与脑之间的传递。血管完整性、内皮信号和转运机制的变化可能影响细胞因子、代谢因子或免疫细胞进入CNS微环境，可能放大局部炎症信号或改变CNS驻留细胞对系统性线索的敏感性。因此，神经血管界面可作为连接外周免疫活动与脑炎症动态的关键调节节点，老化中神经血管信号改变可能放大外周与CNS之间的炎症通讯。
3.3 肠-脑-免疫通讯（Gut–brain–immune communication）
肠道微生物组（gut microbiome）是参与神经免疫调节的系统性成分。老龄人群中微生物组多样性和组成发生变化，伴随有益代谢产物（如短链脂肪酸）产生减少和肠道屏障完整性受损。微生物代谢产物（短链脂肪酸、色氨酸衍生物等）可通过多种通路与免疫和神经信号相互作用，包括释放进入体循环、调节外周免疫信号、与神经血管界面相互作用以及迷走神经相关的肠脑通讯。这些信号可能间接塑造老化过程中的胶质活动和神经炎症调节。通过影响外周免疫细胞分化、细胞因子产生、BBB通透性以及宿主受体（如G蛋白偶联受体和芳烃受体），肠道微生物组成变化可转化为中枢免疫张力和小胶质细胞激活状态的可测量改变，从而导致神经炎症调节的个体间差异。
3.4 系统性与中枢炎症信号的整合（Integration of systemic and central inflammatory signaling）
综合来看，神经炎症活动可能反映脑与多个外周系统之间的相互作用。免疫介质、血管界面和微生物组来源的信号共同影响CNS内炎症反应的起始和调节。此外，外周器官（如心血管系统）的年龄相关功能障碍可能进一步产生循环炎症介质、代谢改变和血管信号变化，影响BBB完整性、神经元功能和神经免疫调节。在此框架内，神经炎症可被理解为由脑与身体之间连续双向通讯塑造的系统层面现象。然而，方法学异质性（如动物模型、微生物组组成、炎症范式、生物标志物选择）限制了结果的可比性，人类研究的变异性进一步复杂化年龄相关神经炎症标志物的识别。
4 神经炎症与脑老化中的网络易损性（Neuroinflammation and network vulnerability in brain aging）
神经炎症信号改变可能影响老化过程中神经回路的稳定性和功能组织。由于神经元和胶质细胞在高度互联网络中运行，炎症张力的变化可影响从突触调节到大规模回路动态的过程。
4.1 突触和回路改变（Synaptic and circuit alterations）
炎症信号通路日益被认为是突触组织和可塑性的潜在调节因子。补体相关信号在突触修剪中发挥作用，生理条件下支持回路精炼和功能失调突触的清除，但老化中通路调节改变可能影响突触维护与消除的平衡。炎症介质（如细胞因子）可影响长时程增强、神经递质释放及其他形式突触可塑性。胶质细胞释放的炎症分子可能改变神经元兴奋性和突触传递。持续激活免疫相关突触重塑通路可能导致回路稳定性降低和认知适应性改变。
4.2 认知衰退与弹性（Cognitive decline and resilience）
神经炎症在老化中的功能后果在个体间差异显著。一些研究报道炎症标志物升高与认知衰退测量之间的关联，提示累积性炎症暴露（炎症负荷）可能影响认知轨迹。但遗传背景、环境暴露和系统性生理条件可塑造这些复杂关系。老化人群认知结果的高度异质性表明，神经炎症过程可能与遗传、代谢、血管和环境因素相互作用，共同影响神经网络弹性和认知轨迹。在某些情况下，神经回路内的代偿机制可能帮助在炎症变化存在时维持认知表现。理解这些弹性机制的开动是老化研究的重要挑战。
4.3 与神经退行性疾病的联系（Links to neurodegenerative disease）
老化大脑中的持续炎症活动被认为是影响神经退行性疾病易感性的因素。慢性炎症信号可改变细胞稳态、突触完整性和代谢平衡，为病理蛋白积累或神经元功能障碍创造条件。在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）中，β-淀粉样蛋白（amyloid-β）聚集可促进胶质激活和炎症介质释放，而慢性炎症信号可能进一步增强tau相关病理、促进小胶质细胞介导的过度突触消除并降低神经元网络稳定性。然而，神经炎症与疾病病理之间的时间关系仍在研究中，年龄相关的炎症变化最初可能作为对细胞应激的适应性反应出现，但当调节机制未能恢复稳态时可能变为适应不良，导致免疫激活、神经元易损性和进行性网络功能障碍之间的持续反馈循环。
4.4 网络易损性与功能结果（Network vulnerability and functional outcomes）
综上所述，神经炎症通过改变神经网络的稳定性和适应性来影响脑老化。炎症信号变化可影响突触调节、回路可塑性和神经元通讯，可能改变脑网络对生理和环境挑战的响应方式。从这一视角看，神经炎症不仅反映潜在病理，也可能参与塑造认知老化中弹性和易损性之间的平衡。
5 研究神经炎症网络的新兴方法（Emerging approaches to study neuroinflammatory networks）
技术进步正逐步使神经炎症作为多尺度和动态过程的研究成为可能。新型方法能够捕获神经免疫网络中的细胞多样性、空间组织和系统相互作用。
5.1 多组学和单细胞方法（Multi-omics and single-cell approaches）
多组学技术（multi-omics technologies）的发展扩大了表征神经炎症相关分子和细胞状态的能力。单细胞转录组学（single-cell transcriptomics）、表观基因组学（epigenomic profiling）和空间解析分子分析（spatially resolved molecular analyses）可提供关于胶质细胞群体多样性及其功能状态的详细见解。研究显示小胶质细胞和星形胶质细胞存在多种转录和代谢状态，随脑区、环境条件和老化阶段而变化。单细胞和空间转录组学已识别出与老化和神经退行条件相关的区域特异性小胶质细胞和星形胶质细胞状态，揭示了神经炎症反应的异质性。整合转录组、蛋白质组和代谢组数据有助于更全面理解神经炎症信号在细胞网络中的时间演变。
5.2 脑炎症的神经影像（Neuroimaging of brain inflammation）
非侵入性成像技术对研究人脑神经炎症过程日益重要。正电子发射断层扫描（PET, positron emission tomography）使用与胶质激活相关蛋白结合的放射性配体，可估计体内神经免疫活性，提供神经炎症活动的区域模式及其与老化、认知功能或疾病过程的潜在关系。转位蛋白（TSPO, translocator protein）相关放射性配体的PET成像被广泛用于研究老化和神经退行性疾病中的区域胶质激活模式。磁共振成像（MRI, magnetic resonance imaging）方法用于评估血管完整性、组织微结构和炎症相关的神经连接改变。先进MRI技术可捕捉反映脑内炎症变化的组织微结构、血管完整性或代谢活动特征。
5.3 系统与计算方法（Systems and computational approaches）
由于神经炎症过程涉及多种细胞类型和生理系统之间的复杂相互作用，计算和系统级方法正被用于分析大规模数据集并建模底层网络动态。多层网络分析（multilayered network analyses）通过将脑、免疫系统和其他生理系统表示为相互关联的多尺度网络，为捕获神经免疫相互作用提供有力框架。不同生物学层（如基因调控网络、细胞内信号级联、细胞-细胞通讯网络和系统性免疫相互作用）可建模为统一架构中相互依赖的层，从而追踪某一层的变化（如小胶质细胞激活或外周细胞因子信号）如何级联影响神经元活动、突触重塑和最终行为。机器学习及相关计算技术可进一步识别复杂模式和关联，网络基础的计算分析整合转录组、影像和临床数据集，已开始识别与认知衰退和神经易损性相关的协调性炎症信号模块。
5.4 走向多尺度整合（Toward multiscale integration）
这些新兴方法正促进对神经炎症的更整合视角，跨越分子、细胞和系统组织水平。结合高分辨率分子谱分析与体内成像和计算建模，有望重建连接免疫信号与脑结构和功能的复杂动态多层网络。在此多尺度框架内，神经炎症可被理解并非孤立过程，而是不同空间和时间尺度上相互作用的生物系统的涌现特性。这种整合视角对于阐明炎症过程如何塑造脑老化轨迹以及识别稳健的系统级干预靶点至关重要。
6 未来方向与结论（Future directions and conclusions）
当前证据表明，神经炎症过程可能作为塑造脑老化的生物网络中的核心枢纽。它并非单一通路或孤立机制，而是与免疫调节、代谢信号、血管功能和微生物相互作用等多个生理领域交汇。通过这种连接，炎症信号整合多样化的系统性输入并将其转化为神经回路内的细胞反应。仍需解决关于人类中这些过程的时间动态和因果关系的重大问题。纵向研究结合分子生物标志物、神经影像测量和认知评估对理解神经炎症活动如何随老化演变至关重要。未来研究可受益于整合跨生物尺度数据的系统级模型开发，识别调节节点或信号通路作为潜在干预靶点。此外，识别影响神经炎症调节的可改变因素（如环境暴露、代谢健康、饮食模式、体力活动、睡眠质量、微生物组相关因素）是重要方向。综合来看，神经炎症作为脑老化生物学的重要整合组成部分，继续在多重生理网络框架内研究有助于阐明认知衰退和弹性的机制，并为开发维持脑健康和功能独立性的精准策略提供见解。
