《Frontiers in Aging Neuroscience》：Methodological innovations in studying marginalized populations in research on neurodegeneration and ageing
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代表性不足的人群通常以少数族裔、性别/性取向或低社会经济地位为特征，其认知健康受损相关疾病的负担更高，一生中不良经历更为频繁。当前针对边缘化人群的研究存在多重方法学挑战，阻碍了认知健康改善相关研究的发展。本综述系统阐述了招募、数据采集与统计分析环节的核心挑战，
代表性不足的人群通常以少数族裔、性别/性取向或低社会经济地位为特征，其认知健康受损相关疾病的负担更高，一生中不良经历更为频繁。当前针对边缘化人群的研究存在多重方法学挑战，阻碍了认知健康改善相关研究的发展。本综述系统阐述了招募、数据采集与统计分析环节的核心挑战，并提出缓解这些挑战的创新方法。精细化的招募与数据采集流程可保障边缘化人群在研究中的充分代表性。统计分析需纳入临床症状的临床表型、加速生物衰老及生命早期逆境等多维因素。神经退行性疾病与衰老领域的创新方法学能够提升描述性、预测性及因果推断研究的准确性，并可部分解决数据不平等问题。这些方法有助于实现医疗资源与社会照护资源分配公平性的优化目标。
引言
健康作为一种资源呈现非均衡分布特征。社会经济地位较低者、少数族裔及其他低社会声望与权力群体面临更高的死亡与发病风险。美国痴呆症发病率存在种族差异，教育、收入等社会经济指标显著影响痴呆症的发病与患病风险。帕金森病诊断、治疗及生存率的种族差异已被证实，且与社区剥夺水平存在交互作用。肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的诊疗与医疗资源利用同样存在种族差异。但部分研究提示帕金森病在高社会经济阶层人群中发病率更高，可能反映该群体更高的医疗利用率或更早的诊断行为。总体而言，神经退行性疾病与衰老相关的健康不平等尚未被充分解析，方法学局限阻碍了疾病健康差异的精准估计。本综述将边缘化人群定义为较少占据权力与特权位置、资源匮乏且可能遭受剥夺、歧视或压迫的社会群体，其常伴随创伤、暴力或武装冲突经历，涵盖少数族裔、低社会经济地位群体、特定性别与性取向群体等。性别不平等环境中的女性普遍面临歧视与边缘化体验，其他特征还包括显性或隐性残疾、无家可归及精神心理或物质使用障碍。本综述首先梳理神经科学与边缘化相关的现象学特征，继而阐释方法学挑战，随后介绍提升边缘化群体研究参与度的方法及缓解核心研究挑战的统计策略，最后探讨研究生态系统如何支撑公平的神经退行性疾病与衰老研究。
现象学考量
边缘化群体的神经退行性疾病与衰老研究需确保跨人群假设与测量指标的一致性。神经退行性疾病的临床表型可受语言、读写能力及影响认知评估的其他因素调节。风险因子谱及其负担的差异可能导致疾病起病时间与进展轨迹的改变。
早期生活逆境：劣势累积影响脑结构与功能
压力作为心理学概念，描述个体暴露于普遍感知为不利且挑战心理乃至生理需求的情境，如安全依恋、感知安全或适宜营养供给。流行病学视角下，压力对老年期脑结构与功能的解释作用被广泛研究。压力的生物机制尚未完全阐明，其在不同生命阶段可能失调激素、炎症甚至肠道微生物通路。大量研究证实多种压力指标与老年期脑标志物及认知功能存在关联：产前压力导致成年期海马体积减小与学习障碍，儿童青少年期压力与行为改变持续相关，成年期压力与抑郁症（痴呆症风险因素）相关，老年期压力则与海马体积缩小及记忆评分降低相关。儿童期社区劣势同样与老年期脑容量降低相关。聚焦老年的研究提供了早期生活逆境与认知障碍、痴呆症关联的证据，动物实验提示潜在因果关系。劣势累积理论是解释边缘化与非边缘化群体全生命周期逆境暴露差异的重要框架。独特的社会经济条件与生命历程机会常造成两类群体的根本性差异，导致解释结局差异的特征缺乏重叠（即缺乏共同支持），阻碍暴露组间的成功匹配。这一挑战可通过描述性分析记录组间差异、采用按社会群体分层的研究设计部分解决。当数据中明确包含边缘化相关变量时，建议采用统计匹配提升暴露组可比性，该方法在流行病学领域已成熟应用。但反映边缘化状态的变量常未被测量，且定量数据难以完全捕捉生活体验，因此针对边缘化状态与创伤的统计校正必然存在局限性。
边缘化影响生物衰老
创伤化、脆弱或剥夺群体的衰老进程可能更早启动，这要求研究更关注青年与中年群体。现有证据表明社会经济劣势群体存在加速衰老现象，例如社区剥夺水平较高个体的外周血DNA甲基化检测显示衰老加速。类似模式亦见于社会经济与种族/ethnicity梯度的免疫衰老。加速衰老对少数族裔群体的健康结局影响可能更为显著，例如导致黑人女性绝经年龄提前，尽管入组选择偏倚可能掩盖这一差异。高血压、胰岛素抵抗与糖尿病（均为痴呆症可干预风险因素）的发病种族差异在考虑研究选择效应后更为显著。近期研究显示表型衰老存在社会分层，表观遗传测量的衰老（尤其是基于生理功能训练的测度）同样呈现社会分层特征。边缘化群体的加速衰老很可能转化为认知功能的过早衰退。低资源环境（常以国家经济发展水平衡量，即中低收入国家）中，轻度认知障碍与痴呆症患病率高于高资源环境，低教育与农村居住与认知障碍及痴呆症风险的关联更为紧密。
神经退行性疾病的临床判定
认知衰退贯穿成人生命周期，无论最终是否发展为痴呆症。重度认知障碍可界定为日常功能低于独立生活所需阈值。边缘化相关因素可同时影响认知功能的基线水平与下降斜率，因此边缘化群体平均而言会更早触及上述阈值。脱离教育水平、一般读写能力、健康与数字素养及调节认知刺激的终生经历，难以评估认知障碍的临床表型。学校教育质量是提升认知技能的关键决定因素，教育资源匮乏人群的认知发展机会显著少于资源丰富人群。认知测试常对年龄、教育、种族等认知功能影响因素进行“校正”，以生成不同亚组的诊断阈值常模。实践中，特定风险因子个体的评估仅与其同风险因子人群比较，而非普通人群。例如教育已知影响认知发育，采用教育校正常模可避免将低基线认知状态误判为认知障碍。神经心理学评估通常被认为具有人群与社会经济环境依赖性。在缺乏稳健跨场景诊断评估的情况下，针对种族/ethnicity群体的常模旨在解释社会结构与生命历程机会差异对少数族裔认知功能发展的影响。但此类校正常因混淆认知评分与认知状态的共因，降低痴呆症诊断的判别准确性。边缘化群体本就面临更高的发病率、更低的医疗与长期照护利用率及更高的未满足需求，认知测试的常模调整可能进一步提高认知障碍诊断阈值，加剧现存不平等。反之，痴呆症的误诊可能导致污名化、失业等负面后果。建议开展额外诊断以提升痴呆症判定准确性，但目前全球范围内仍缺乏适宜的多模态诊断工具。
选择性生存
边缘化群体预期寿命低于主流人群：欧洲按社会经济地位分层、美国按县/种族/ethnicity分层、拉丁美洲各城市均观察到数年的预期寿命差异，而无家可归等极端边缘化条件下的差异更为悬殊。创伤经历（尤其是武装冲突、战争与饥荒）同样导致健康与死亡率的显著差异。除上述常难以完全量化的现象学考量外，额外的方法学挑战构成了脑衰老领域边缘化人群研究的障碍。
数据收集相关的方法学挑战
代表性不足社区研究的方法学挑战涉及边缘化状态信息缺失、入组与失访偏倚及结局判定偏差。
入组选择偏倚
研究流程早期，研究人员与资助方确定研究方案、研究问题及样本招募的传播渠道与方式。地理距离、公共交通可及性有限及评估时间过长可能与部分参与者的工作时间或照护职责冲突，构成边缘化群体更高的参与壁垒。选择性生存可能在入组前即发生。神经退行性疾病与衰老研究常需影像学获得的脑结构测量，但上述壁垒阻碍此类研究在边缘化群体中的开展。少数族裔群体对生物标志物采集的接受度可能低于非少数群体，尽管社会经济指标对研究参与意愿的解释力同样显著。可靠的脑-行为关联研究需要数千名参与者以保障效应估计的可重复性，而已具选择性的数据集（如英国生物样本库）中影像子数据集的选择偏倚进一步加剧了公平脑衰老研究的挑战。
边缘化状态信息不完整
研究问题中社会群体的定义与相关特征的 operationalization 至关重要。电子健康档案或人群调查常缺乏族裔信息，导致无法量化医疗系统使用模式及医疗接触后获益感知的实证差异。性别认同（作为出生分配性别的补充类别）常被遗漏，但其与健康显著相关，非二元性别个体报告更高的神经退行性疾病可干预风险负担（如心血管事件与抑郁）。
选择性失访
失访（随访丢失）会放大选择问题。研究失访可能源于选择性生存，也可能由于低社会经济阶层参与者普遍面临的参与时间与资源限制。竞争死亡风险是另一相关方法学问题：其在疾病临床症状出现前即发生的死亡限制了痴呆症等风险的检测，并对认知衰退估计构成挑战。竞争死亡风险可能（取决于研究问题）偏倚因果推断并降低边缘化群体的预测效能。系统探究失访的社会经济梯度及其对研究结果外推性的潜在影响至关重要。
结局判定不完整
边缘化与非边缘化群体的医疗与长期照护利用率存在差异，这种差异独立于经济可及性，并与性别存在交互作用，例如西班牙裔女性使用养老院护理的概率低于西班牙裔男性。卫生系统可能无意中为代表性不足社区设置参与壁垒，削弱潜在健康获益。较低的医疗接触频率可能导致现有神经退行性疾病的漏诊。更高的医疗利用率提升痴呆症诊断概率，例如跌倒后医疗利用率增加导致跌倒后1年内（尤其最初1-2周）痴呆症检出率升高，提示跌倒后增加的医疗接触促进了痴呆症检测。不同族裔背景的医疗利用差异表明，大型队列中边缘化群体未检出的神经退行性疾病可能更为常见。部分方法学挑战可通过优化边缘化群体数据采集得以解决。
通过加强外联提升边缘化个体研究参与度
为提升边缘化个体在数据集中的代表性以实现数据公平，需与相关社区建立联系并构建信任关系，理想情况下应在研究招募启动前完成。以下列举提升代表性不足群体入组与留存的多项策略。需消除语言、经济、社会或地理层面的参与壁垒。数字化评估工具可克服地理距离障碍，减少前往评估中心或在面对面访谈中提供敏感信息的顾虑，但可能对数字素养较低的个体构成障碍。老年群体数字工具使用意愿存在性别差异，但此类差异在其他社会人口学群体中的报告尚不充分。战略框架构建与去污名化语言可提升信任与参与度，尤其针对敏感议题。中性研究标题可降低污名化并提升应答率，例如参与者可能回避“药物问卷”但接受“健康调查”。无家可归相关研究需采用尊重性术语。神经退行性疾病研究中，以“健康衰老”或“记忆”而非“痴呆症”为框架可减少焦虑并促进招募。除措辞优化外，需采取重复接触潜在参与者、多沟通渠道等强化措施，以覆盖低教育水平移民等群体。潜在参与者对研究的信任需通过研究人员与机构长期、持续地与少数族裔社区互动建立，同时需考量系统性公平与正义的深层议题。针对性招募边缘化群体的观察性研究（如少数族裔衰老研究、SABRE研究）可提升对代表性不足群体脑健康的认知。其他大型队列研究致力于提高少数族裔入组率，并系统比较队列与总人群的种族/ethnicity及社会经济差异，如威斯康星阿尔茨海默病预防注册库。女性群体因历史研究忽视同样需重点关注，SWAN研究等聚焦既往被忽略的生命阶段（包括围绝经期过渡）。低教育个体参与临床试验的概率更低，部分大型试验已实施筛选算法以优先入组低社会经济地位与少数族裔个体，或通过强化招募努力提升少数族裔参与度。但这些举措仍需扩大规模以获取更多边缘化群体数据。政府资助削减背景下，慈善家与基金会被呼吁持续推进这一重要研究议程。资助方与研究机构作为伦理流程的起点，决定了健康公平研究的实现程度。
应对边缘化人群研究挑战的方法学创新
本综述按社会科学与健康科学研究的三大核心目标——描述、预测与因果推断——梳理方法学创新。将具体目标与方法学映射可缓解数据量与选择偏倚问题。描述性目标（如区域疾病负担估计）日益依赖预测性机器学习（ML）算法实现。此类算法经外部数据集训练后，可在目标人群结局数据缺失时估计目标量值。只要训练数据集中存在基础社会人口学特征与健康结局的部分关联，该方法仅需可用社会人口学数据即可估计另一人群的疾病负担，适用于数据匮乏环境的描述性流行病学研究。但更详细的社会人口学信息可提供更精细的估计。预测目标（健康事件的诊断与预后）方面，现有多种痴呆症风险预测算法，但多数缺乏临床实践验证，且极少分析算法提升具体临床决策净效用的能力。方法学创新可提升小样本下的估计精度并应对数据量不足问题。迁移学习为解决数据稀缺、提升代表性不足群体预测精度提供了稳健方案，适用于可合并数据集的场景。该方法整合高准确度低数量数据与低准确度高数量数据的统计洞察，通过从小样本“学习”精细化系数，可定制算法以提升小亚组样本的预测精度。在数据收集阶段采用该方法尤其适合资源匮乏环境：可将小样本临床判定数据与更大样本的成本效益数据（如在线问卷）结合。逆概率加权（IPW）是纠正数据库非代表性问题的统计方法，适用于不同亚群采样失衡场景，志愿者数据集普遍存在选择偏倚，部分队列（如英国生物样本库）已构建或可获取校正权重。非代表性样本可能出现在数据收集流程的多个环节：纵向研究中，选择性入组、失访与死亡均可引入偏倚。参与者需知晓研究存在、同意参与并完成全程数据采集，不同特征参与者的入组与留存概率差异导致样本组间失衡。IPW通过构建“伪人群”还原原始目标人口特征以缓解失衡。若存在多种排除原因，可合并不同权重。例如真实世界中A、B两亚群规模相等，但A群依从性高（多数同意入组并留存），B群难以接触（高拒绝率与脱落率），则最终数据集中A群过度代表、B群稀缺。IPW通过赋予B群成员更高权重以填补缺失同伴，权重计算基于参与者特征（如族裔、健康状况、财富）的入组或留存概率倒数。IPW应用需谨慎：宽泛类别可能危害异质性亚群，例如夸大高教育移民权重以代表多元少数群体反而增加偏倚，因此需深入理解样本构成。极低概率会产生超大权重，可能破坏分析稳定性，可采用边际概率等方法稳定权重。此外，IPW假设缺失数据可被解释，无法校正未观测因素或纯随机缺失。预测模型常表现差异性能，即部分群体获益更少甚至受损。医疗算法常基于偏倚数据训练，可能反映并延续系统性不平等。与传统评分相比，ML算法的低可解释性可能放大现存偏倚，缓解策略需采用更丰富的多模态数据集，并在算法设计中明确纳入社会群体的差异化需求，相关偏倚缓解策略已有系统综述。最终将脑衰老研究转化为公平的临床实践仍具挑战。即使干预对普通人群的效应已知，边缘化群体的治疗获益与未治疗损失可能存在显著差异。例如标准风险因素（如遗传因素）对非裔美国人痴呆症的预测效力似乎较低。此时净效用分析需进一步纳入异质性亚组效应，为提升边缘化群体的决策质量，需获取充足的治疗偏好与有效性数据。因果推断在脑衰老研究中面临独特挑战：随机对照试验（RCT）常因长期随访成本高昂而不可行，且操纵假定病因（暴露）因对其他健康领域产生负面影响而不符合伦理。观察性数据的因果推断方法（如目标试验模拟、回归间断设计、双重差分法）可在RCT不可行时使用。但成功的试验模拟需要来自边缘化与非边缘化群体的高质量、完整判定数据。病例对照设计可作为小样本临床干预的替代方案：从目标人群招募小样本，并与大型数据集（如电子健康档案）中提取的匹配对照进行比较。无论研究目标为何，包含代表性不足群体的样本往往在边缘化状态关键域（如早期生活逆境、社会经济地位及其他健康社会决定因素）存在高比例缺失数据。由于数据可能非完全随机缺失，完整病例分析会导致偏倚。此时多重插补可减少偏倚并提升估计效率。面对缺失数据问题时，建议使用m-DAGs（一类包含缺失指示节点的有向无环图）。选择与失访偏倚可通过逆概率加权解决。方法学创新的选择需依据研究目标、可用社会人口学信息与数据结构。实践中，边缘化人群研究需同时应对普适性方法学挑战与特定人群相关挑战（如边缘化状态评估不完整）。尽管所述挑战难以完全解决，指出边缘化相关考量因素是迈向更具包容性研究的第一步。无论方法学如何精进，若无更精准的边缘化状态评估（如自我报告的族裔、迁移状态、出生分配性别及性别认同），方法学创新仍无法突破数据采集的局限。因此亟需调查专家认识到详细社会人口学评估的重要性。
结论
边缘化人群研究是保障医疗与社会照护资源公平分配的基础。现象学层面，需深入解析代表性不足群体与当前“正常”衰老的共性与差异，以及年龄、性别/性取向、边缘化状态及其他特征的交互作用。神经科学方法应评估歧视、创伤、暴力及武装冲突等极端边缘化经历的独特生物学表征。尽管方法学创新可优化统计推断以构建新知识，但数据采集工作的强化与数据公平的提升仍是推动该领域发展的必要条件。全球范围内需进一步加强数据采集工作以促进数据公平。
