《Frontiers in Immunology》：Sequential tislelizumab plus bronchial arterial chemoembolization and systemic chemotherapy in advanced NSCLC with bulky tumors: efficacy and safety
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背景：大肿块肿瘤（T ≥ 50 mm）因肿瘤负荷过大而显著损害晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗结局。支气管动脉化疗栓塞术（BACE）是一种有效的局部干预手段，可缩小肿瘤体积。免疫治疗与BACE的联合方案已显示出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。然而，该联合方
背景：大肿块肿瘤（T ≥ 50 mm）因肿瘤负荷过大而显著损害晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗结局。支气管动脉化疗栓塞术（BACE）是一种有效的局部干预手段，可缩小肿瘤体积。免疫治疗与BACE的联合方案已显示出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。然而，该联合方案在大肿块肿瘤患者中的有效性尚未得到充分研究。方法：研究人员对68例伴大肿块肿瘤的晚期NSCLC（IIIB-IVB期）患者进行了回顾性分析。根据一线治疗方案，患者被分为两组：接受替雷利珠单抗联合支气管动脉化疗栓塞术（BACE）后再行替雷利珠单抗联合全身化疗的患者（A组，n=34），以及仅接受替雷利珠单抗联合化疗的患者（B组，n=34）。结局指标包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。采用单变量和多变量Cox回归分析识别PFS的预后因素。结果：A组的客观缓解率（ORR）显著高于B组（79.41% [27/34] vs 44.12% [15/34]，p = 0.006）。A组的中位无进展生存期（PFS）较B组显著改善（12.47个月 vs 7.73个月，风险比[HR]：0.55，95%置信区间[CI]：0.30-0.99，p = 0.024）。两组间中位总生存期（OS）无显著统计学差异（20.73个月 vs 19.63个月，HR：0.64，95% CI：0.31-1.31，p = 0.071）。多变量分析识别出序贯治疗策略（HR：2.1，95% CI：1.13-3.904，p = 0.019）和肿瘤直径（HR：2.263，95% CI：1.077-4.755，p = 0.031）为PFS的独立有利预测因素。最常见的3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs）包括中性粒细胞减少症（A组17.65% vs B组14.71%）、贫血（分别为11.76% vs 17.65%）和血小板减少症（分别为14.71% vs 17.65%）。关于BACE相关不良事件，A组中有1例患者（2.94%）报告胸痛，4例患者（11.76%）出现治疗相关短暂性咳嗽，均为1级。结论：在研究人员的大肿块肿瘤患者队列中，该序贯策略与良好的客观缓解率和延长的中位无进展生存期相关，同时安全性可控。
### 论文解读：序贯替雷利珠单抗联合支气管动脉化疗栓塞术与全身化疗治疗伴大肿块晚期非小细胞肺癌
#### 研究背景与问题提出
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其治疗已进入免疫检查点抑制剂（ICIs）时代。替雷利珠单抗（tislelizumab）作为一种人源化IgG4抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，联合化疗在晚期NSCLC中展现了可靠的疗效。然而，大肿块肿瘤（原发灶最大直径≥50 mm）因肿瘤负荷过大、局部微环境免疫抑制性强，显著影响患者预后。既往研究采用5 cm截断值界定大肿块，并一致发现此类患者总生存期（OS）更差、局部复发率和远处转移风险更高。尽管支气管动脉化疗栓塞术（BACE）作为一种局部介入手段，可通过阻断肿瘤血供并提高局部化疗药物浓度实现有效减瘤，BACE联合ICIs已有初步可行性证据，但针对大肿块晚期NSCLC患者的系统性评估尚属空白。此外，基础研究提示区域动脉灌注化疗可上调肿瘤细胞PD-L1表达，而BACE诱导的局部缺血和免疫原性细胞死亡理论上可重塑肿瘤微环境，为后续免疫治疗提供增敏基础。因此，验证这一序贯策略的临床价值具有重要转化意义。
#### 研究设计与核心发现
为探索更有效的减瘤及免疫增敏方案，研究者开展了一项单中心回顾性研究，纳入2022年1月至2025年4月期间贵阳市公共卫生临床中心的68例伴大肿块（T≥50 mm）且不可手术、驱动基因阴性的晚期NSCLC（IIIB-IVB期）患者。患者经多学科肿瘤委员会（MDT）共识，非随机分配至两组：A组（n=34）接受序贯策略——先行替雷利珠单抗联合BACE，随后行替雷利珠单抗联合全身化疗；B组（n=34）直接接受替雷利珠单抗联合化疗。主要终点为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、OS及安全性。该研究发表于《Frontiers in Immunology》。
#### 结论与意义
研究得出以下结论：与单纯替雷利珠单抗联合化疗相比，该序贯策略显著提高了ORR（79.41% vs 44.12%，p=0.006）并延长中位PFS（12.47个月 vs 7.73个月，HR=0.55，95% CI: 0.30-0.99，p=0.024）。多变量Cox回归分析确认序贯治疗策略（HR=2.1，95% CI: 1.13-3.904，p=0.019）和基线肿瘤直径（HR=2.263，95% CI: 1.077-4.755，p=0.031）是PFS的独立有利预测因素。尽管中位OS（20.73个月 vs 19.63个月）未达统计学差异（p=0.071），但可能受限于随访时间不足及后续治疗差异。安全性方面，两组总体不良事件谱相似，最常见3级及以上血液学毒性为中性粒细胞减少症（17.65% vs 14.71%）、贫血（11.76% vs 17.65%）和血小板减少症（14.71% vs 17.65%），BACE相关不良事件仅为1例胸痛和4例短暂咳嗽（均1级），未出现严重出血、食管损伤等并发症。该研究首次为不可手术大肿块晚期NSCLC的一线治疗提供了序贯局部介入联合免疫化疗的临床证据，支持通过快速减瘤改善免疫微环境以提升疗效的假说。
#### 关键研究方法
本研究为单中心回顾性队列研究，样本来源于贵阳市公共卫生临床中心（2022-2025年）。基于MDT共识非随机分配患者。BACE操作由两位经验丰富的介入肿瘤医师执行，采用Seldinger技术经股动脉穿刺，微导管超选择性插入支气管动脉后，灌注白蛋白结合型紫杉醇（或紫杉醇）联合顺铂（或卡铂）至少30分钟，并使用明胶海绵颗粒（GSP）或聚乙烯醇颗粒（PVA，350-560 μm）行栓塞术。BACE术后1天静脉给予替雷利珠单抗（200 mg），3周后开始联合化疗（鳞癌：白蛋白结合型紫杉醇+顺铂/卡铂；非鳞癌：培美曲塞二钠+顺铂/卡铂，每3周1次，共4-6周期）。疗效评估采用实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST 1.1），不良事件根据常见不良事件评价标准5.0（CTCAE 5.0）分级。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归模型。
#### 研究结果详解
**患者队列（Patient cohort）**
共纳入68例患者，A组与B组各34例。两组基线特征均衡（所有p>0.05）：A组男性占94.12%，B组79.41%；鳞癌均占73.53%；美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）0-1级分别占73.53%和85.29%；原发灶最大直径均值分别为80±18 mm和75±21 mm；中枢神经系统转移比例分别为26.47%和23.53%。通过均衡基线降低偏倚。
**疗效（Efficacy）**
最佳总体缓解率显示显著差异（p=0.006）。A组部分缓解（PR）率79.41%（27/34），B组44.12%（15/34）；疾病稳定（SD）率A组20.59%（7/34），B组52.94%（18/34）；B组1例（2.94%）出现疾病进展（PD）。A组客观缓解率（ORR）79.41%，显著高于B组的44.12%；疾病控制率（DCR）A组100%，B组97.06%（无完全缓解患者）。典型病例显示A组治疗后原发灶显著缩小。
**生存分析（Survival analysis）**
中位随访16.82个月（A组）和14.72个月（B组）后，A组中位PFS为12.47个月，B组为7.73个月，差异有统计学意义（HR=0.55，95% CI: 0.30-0.99，p=0.024）。中位OS分别为20.73个月和19.63个月，差异不显著（HR=0.64，95% CI: 0.31-1.31，p=0.071）。单变量Cox回归显示治疗策略（p=0.048）、肿瘤直径（p=0.03）及中枢神经系统转移（p=0.093）与PFS相关；多变量模型（赤池信息准则AIC=287.48）证实治疗策略（HR=2.1，p=0.019）和肿瘤直径（HR=2.263，p=0.031）为PFS独立预测因子，而TNM分期未显示显著影响。
**安全性（Safety）**
血液学毒性最常见：中性粒细胞减少症A组79.41%，B组73.53%；贫血A组52.94%，B组58.82%。3级以上不良事件主要为中性粒细胞减少症（17.65% vs 14.71%）、贫血（11.76% vs 17.65%）、血小板减少症（14.71% vs 17.65%）。免疫相关不良事件包括肺毒性（5.88% vs 8.82%）、皮肤毒性（5.88% vs 5.88%）和甲状腺功能减退症（14.71% vs 11.76%），仅A组1例（2.94%）发生3级皮肤毒性。BACE相关不良事件仅见胸痛（2.94%）和短暂咳嗽（11.76%），均1级。
#### 讨论与结论总结
讨论部分指出，该序贯策略的疗效可能源于双重机制：栓塞所致局部缺血和肿瘤内高药物浓度，协同改善免疫微环境；局部消融诱导肿瘤相关抗原释放，与ICIs联用促进CD8
+ T细胞浸润。但局部缺氧也可能导致免疫抑制，后续可探索灌注化疗代替常规栓塞的策略。研究局限性包括：单中心回顾性设计、样本量小、随访期短致OS数据不成熟、PD-L1数据缺失、未纳入生活质量评估等。结论部分原文翻译如下：“在研究人员的大肿块肿瘤患者研究中，与单纯替雷利珠单抗联合化疗相比，替雷利珠单抗联合支气管动脉化疗栓塞术（BACE）后继以替雷利珠单抗联合全身化疗的序贯策略显示出更高的客观缓解率和更长的中位无进展生存期，且安全性可控。该序贯策略和基线肿瘤直径是PFS的有价值预测因素。”大样本前瞻性研究将有助于进一步验证这些发现并阐明生物学基础。
