《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：The embedding of stress: mitophagy as a mechanism for the central nervous system (CNS) programming and lifelong disease vulnerability
越来越多的流行病学证据表明，心理应激与现代社会的发病机制密切相关（一种相关性发现）。其对CNS的影响具有高度年龄特异性和细胞类型特异性。本综述概述了应激如何调节线粒体自噬（mitophagy），并在不同生命阶段（包括胎儿发育期、青春期和衰老期）以及不同细胞类型（如神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞）中动态破坏CNS稳态。这些改变最终增加了对神经发育障碍（neurodevelopmental disorders）和神经退行性疾病（neurodegenerative disorders）的易感性。研究人员提出了一个综合性的“细胞–年龄–应激”（cell–age–stress）框架（假设1），该框架强调了应激诱导的线粒体损伤与核表观遗传重编程之间的双向交互作用。研究人员还提出了“寿命干预假说”（lifespan intervention hypothesis，假设2），并讨论了针对特定生命阶段和细胞类型的精准微调策略，为神经保护疗法提供了新方向。
1 引言
心理应激已成为现代社会普遍存在的挑战，通过多种信号通路破坏神经生理稳态。神经影像学研究表明，母体应激和早期生活应激可诱导多个脑区（包括颞叶、额叶和杏仁核）的结构和功能改变。这些不良影响可贯穿整个生命周期。产前母体应激、社会逆境、虐待、情感忽视、营养不良和暴力暴露均与神经发育受损相关。除了与脑发育改变相关外，心理应激还与细胞衰老加速有关，并与年龄相关的神经退行性过程加重相关。因此，慢性应激与多种精神疾病和神经系统疾病的发病机制有关，包括抑郁症、广泛性焦虑症（GAD）、强迫症（OCD）、创伤后应激障碍（PTSD）等精神疾病，以及阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病。
线粒体自噬（mitophagy）是一种选择性清除受损或功能失调线粒体的自噬形式。通过这一过程，可维持细胞器完整性并支持新线粒体的生成。线粒体自噬失调与多种疾病相关。越来越多的证据表明，线粒体自噬以高度细胞特异性的方式调控，尤其在神经元中。神经元线粒体自噬直接维持回路完整性并调节对神经退行性变的易感性。在CNS中，线粒体自噬受到严格调控并保持动态平衡。适度的线粒体自噬可有效清除应激诱导的线粒体损伤，维持神经元和胶质细胞的稳态。相反，线粒体自噬不足会导致受损线粒体积累、活性氧（ROS）产生增加、三磷酸腺苷（ATP）合成减少、线粒体功能障碍，最终引发细胞凋亡。
应激通过两条主要途径启动线粒体自噬：泛素依赖性PTEN诱导激酶1（PINK1）-E3泛素连接酶（Parkin）通路，以及由BCL2相互作用蛋白3（BNIP3）、NIP3样蛋白X（NIX）和FUN14结构域蛋白1（FUNDC1）介导的泛素非依赖性通路。在应激条件下，通过线粒体外膜转位酶（TOM）和线粒体内膜转位酶（TIM）复合物进行的线粒体导入受损，导致PINK1在线粒体外膜上积累并激活。随后Parkin使线粒体外膜蛋白多聚泛素化。这些泛素链被自噬受体识别，包括p62/SQSTM1、OPTN、NDP52和TAX1BP1。通过其微管相关蛋白1轻链3（LC3）相互作用区域（LIR），这些受体将受损线粒体锚定到吞噬泡上，促进自噬体形成。吞噬泡包裹受损线粒体形成双层膜自噬体，随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体。在自噬溶酶体内，水解酶降解线粒体成分，完成受损细胞器的清除。BNIP3/NIX/FUNDC1通路以泛素非依赖性方式发挥作用，这些线粒体外膜蛋白直接与LC3相互作用，从而促进线粒体被招募到吞噬泡。
心理应激是线粒体自噬稳态的主要破坏因素。应激信号——尤其是通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活——直接损害线粒体功能，并在表观遗传层面调控线粒体自噬相关基因的表达，改变通路效率。此外，线粒体DNA（mtDNA）的甲基化和羟甲基化改变与疾病相关的线粒体功能障碍密切相关，并可能反向修饰核表观遗传状态。这些观察结果支持一个统一的假说：在神经系统中，线粒体自噬不仅作为细胞器质量控制的家务过程，而且作为应激适应的动态调节因子。
在本综述中，研究人员概述了应激诱导线粒体自噬的生命周期进程。在胎儿期，母体应激通过表观遗传修饰编程线粒体自噬，以驱动代偿性适应。在青春期，大脑可塑性的增强加上持续的应激可破坏这种平衡。线粒体到细胞核的代谢-表观遗传交互作用随后变得适应不良，促进线粒体功能障碍并增加对神经精神疾病的易感性。在晚年，细胞衰老和累积性应激驱动线粒体自噬的系统性失败，急剧增加神经退行性疾病的风险。因此，理解应激如何在整个生命周期中重塑线粒体自噬，对于解码年龄依赖性神经精神疾病和神经退行性疾病的易感性至关重要。
2 心理应激汇聚于线粒体
2.1 过量糖皮质激素对线粒体氧化应激和动力学的直接影响
应激激活HPA轴，触发过量糖皮质激素（GC）的合成和释放。在CNS中，不良产前环境也会升高GC水平，降低糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）的表达，并抑制脑源性神经营养因子（BDNF）的转录、突触形成和BDNF依赖性树突生长。对187名7-17岁受虐待儿童的研究显示，HPA轴广泛功能障碍，特征为每日皮质醇输出增加。一致地，儿童晚期或青春期的慢性高应激和皮质醇升高与精神病风险增加正相关（流行病学相关性）。然而，需注意这些临床观察主要反映相关性而非直接因果关系。在老年人中，神经内分泌-免疫交互作用受损与情绪应激易感性增加相关，高皮质醇水平与认知衰退和痴呆相关。
GC调节多种耗能过程，包括线粒体能量代谢。GC通过促进三羧酸（TCA）循环介导的线粒体代谢重编程来增强其自身的抗炎作用。GC对线粒体的影响是双相的：短期暴露支持线粒体生物发生并增强呼吸链酶活性，而长期暴露会损害呼吸链功能、减少ATP产生、增加ROS生成并扭曲线粒体结构。在成骨细胞死亡中，GC触发过量ROS并破坏线粒体稳态，提示CNS细胞中存在保守机制。ROS选择性地损伤端粒，抑制端粒酶，并激活p53途径，从而减少线粒体生物发生并抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）启动子活性。作为线粒体生物发生和氧化代谢的主调节因子，PGC-1α平衡线粒体自噬和线粒体合成，同时限制ROS积累。值得注意的是，PGC-1α抑制减少NIX依赖性线粒体自噬，导致线粒体积累，并诱导海马神经元、SH-SY5Y细胞和ICR小鼠的突触缺陷，表现为突触密度降低和囊泡循环受损。因此，研究人员假设PGC-1α可能是GC诱导线粒体损伤的关键分子介质。
在离子水平上，研究表明ROS（如过氧化氢）通过调节活性依赖性钙信号来调控AMPA型突触谷氨酸受体（AMPAR）的运输。当神经元兴奋时，Ca
2+快速进入线粒体，随后ROS产生增加。这种ROS信号导致兴奋性突触通道表达下调，表明线粒体Ca
2+和ROS协同调节突触兴奋性，使线粒体膜电位（MMP）处于调节网络的核心。MMP对Parkin在线粒体自噬中的招募至关重要。低膜电位导致Parkin选择性招募到线粒体，从而触发进一步的线粒体自噬。基于此，研究人员提出假设：GC诱导的ROS积累可能通过增加线粒体Ca
2+内流来影响MMP，从而影响线粒体自噬。
2.2 应激诱导的表观遗传修饰印记线粒体功能
越来越多的证据表明，母体孕前应激与过量GC释放和线粒体氧化应激相关，这与后代中代际表观遗传重编程和持续性神经发育缺陷相关。基于这些相关性发现，研究人员推测性假设这些表观遗传标记——可能由失调的线粒体自噬介导——可能参与跨代反馈回路。然而，这些应激诱导的表观遗传特征是否能在多代中不衰减地真正遗传，仍是一个需要严格跨代动物研究验证的推测性假设。在纳粹大屠杀幸存者的后代中，母体产前应激通过GR基因的DNA甲基化改变HPA轴敏感性。啮齿动物模型的平行研究表明，不良母体护理诱导GR启动子区域CpG岛的过度甲基化。早期生活创伤，包括身体、性或情感虐待和忽视，与持续的HPA轴异常相关，包括GC介导的负反馈受损和成年期皮质醇反应性升高。儿童期虐待与海马中GR基因（NR3C1）外显子1F的过度甲基化强烈相关，降低GR表达并放大应激相关的抑郁和焦虑样反应。在应激心肌中，激活的NR3C1通过抑制glomulin（GLMN）破坏钙稳态和线粒体质量控制；在透明细胞肾细胞癌中，NR3C1通过激活转录因子6（ATF6）-PINK1/BNIP3途径诱导线粒体自噬。尽管这些发现尚未在CNS疾病中得到验证，但研究人员提出以下假设：NR3C1甲基化通过下游调节线粒体功能和线粒体自噬参与CNS疾病发病机制。需要利用神经元和胶质细胞中的细胞类型特异性敲除进行进一步的因果研究来检验这一假设。
表观遗传调节因子甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）介导HPA轴基因（包括促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和精氨酸加压素（AVP））的经验依赖性编程。杂合雌性MECP2小鼠表现出焦虑样行为以及室旁核激活减少，证实了MECP2在HPA重编程中的作用。这种效应可能涉及MECP2与RNA聚合酶II（Pol II）相互作用驱动的CpG岛甲基化。CRISPR-Cas9编辑的MECP2突变体由于BNIP3L表达失调而表现出线粒体自噬受损。在卒中模型中，乳酰化的MECP2破坏线粒体呼吸、代谢信号和神经炎症。作为应激反应性表观遗传调节因子，MECP2可能通过转录调控下游靶标（包括线粒体自噬相关基因）来介导应激效应。
在大多数神经发育综合征中，差异甲基化位点（DMP）和差异甲基化区域（DMR）富集于基因启动子和CpG岛，尤其是参与神经发生、突触信号和传递的基因。在AD中，淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）、β-位点APP切割酶1（BACE1）、微管相关蛋白Tau（MAPT）和载脂蛋白E（APOE）的异常甲基化与组蛋白去乙酰化依赖的突触和记忆障碍同时发生。APOE是AD的主要遗传风险因子，并调节神经元中的组蛋白乙酰化。APOE在即早基因启动子处富集组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）以支持记忆巩固。APOE4导致溶酶体脂质积累和自噬流阻断，可能通过改变组蛋白乙酰化。在神经退行性疾病中，mtDNA甲基化和羟甲基化发生改变，最显著的是在线粒体D-loop区域，与疾病相关的线粒体功能障碍一致。
2.3 应激通过表观遗传修饰在线粒体上留下初始分子印记
如图1所示，慢性心理应激触发过量GC释放，直接损害线粒体功能，增加ROS积累，破坏能量代谢，并使线粒体动力学失衡，这一过程下调PGC-1α。在离子水平上，ROS积累导致线粒体Ca
2+内流和MMP改变，这可能影响线粒体自噬（NIX、Parkin）并进一步影响CNS。在更深层次上，应激通过核基因组（如NR3C1、MECP2甲基化、H3K27ac）和线粒体（如mtDNA甲基化）的表观遗传修饰留下稳定的分子印记。这些变化调节线粒体自噬调节因子（如PINK1、Parkin、NIX、BNIP3）的表达，建立持续的线粒体改变，增加细胞对后续应激的易感性。这种“初始分子印记”的因果链需要在受控实验和纵向人群研究中进一步检验。这些信号和表观遗传事件共同构成了应激“编程”线粒体功能的早期机制。即使在应激消退后，这些线粒体和遗传印记仍持续改变细胞代谢和自噬能力，为终生线粒体自噬的动态变化奠定基础。
3 应激诱导线粒体自噬的细胞异质性：神经元和胶质细胞中的不同作用
CNS对病理性应激高度易感。慢性应激驱动深刻的生化改变、突触重塑和神经功能障碍。在复杂的大脑微环境中，神经网络完整性依赖于神经元和胶质细胞之间精确的代谢和免疫交互作用。线粒体自噬以强烈的细胞类型特异性方式调控，在CNS细胞群中产生不同的结果。
3.1 神经元中轴突/树突亚域特异性线粒体自噬及其寿命动力学
神经元的存活和复杂的电生理活动高度依赖于线粒体产生的ATP。线粒体功能障碍是神经元变性和死亡的早期触发因素。神经元独特的极化结构将线粒体自噬限制在特定的亚细胞区域。成熟神经元中的大多数线粒体位于远端树突和轴突，远离富含溶酶体的胞体。这些局部线粒体的健康和精确分布直接决定突触完整性。
在生理条件或轻度急性应激下，神经元通过局部线粒体自噬维持快速的线粒体更新。当海马轴突中发生局灶性线粒体损伤时，线粒体Rho GTP酶（Miro）被快速泛素化并降解。这阻断了动力蛋白依赖性逆行运输，并将受损线粒体“困”在原地。然后外膜损伤传感器PINK1和Parkin局部积累，与LC3阳性自噬体和溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）阳性溶酶体一起，原位清除受损细胞器并抑制氧化级联反应。还存在平行的PINK1-Parkin非依赖性通路。例如，线粒体E3泛素连接酶1（MUL1/Mulan）可以在PINK1缺失时自主清除受损线粒体。
由于神经元在整个生命过程中是终末分化的且不可替代，线粒体自噬对于管理蛋白毒性应激和维持远端区室的稳态至关重要，并且随年龄显著变化。在小鼠脑缺血模型中，缺血应激或高外源性GC修饰增殖相关2G4（PA2G4）/ErbB3结合蛋白1（EBP1）。PA2G4/EBP1发生原位泛素化，破坏其与p62的相互作用并抑制突触线粒体自噬，从而限制树突细胞骨架发育。这些发现表明，GC在神经发育的多个阶段抑制轴突/树突线粒体自噬。妊娠是神经元成熟的关键窗口。母体应激引起的高GC水平可能同样抑制树突和轴突线粒体自噬，损害神经元发育和突触形成，从而增加后期神经发育障碍的易感性。
3.2 星形胶质细胞介导的突触修剪和APOE4介导的自噬流阻断
星形胶质细胞是CNS中最丰富的胶质细胞。它们通过乳酸穿梭和谷氨酰胺分泌为突触传递提供必需的能量支持。星形胶质细胞的增殖、分化和成熟在人类从出生到儿童晚期达到高峰（对应于啮齿动物出生后前三周），这是大脑发育的关键时期。该窗口与活跃的突触发生重叠。星形胶质细胞严格调节突触形成和消除之间的平衡，帮助建立功能性神经网络。在小鼠中，星形胶质细胞靶向谷氨酸能突触，并通过多表皮生长因子样结构域蛋白10（MEGF10）介导的吞噬途径在整个发育和成年期促进突触修剪。敲低果蝇中磷脂酰丝氨酸的同源物会损害突触修剪，支持该机制的进化保守性。
APOE4是迟发性AD的最强遗传风险因子。体外和病理证据将APOE4与星形胶质细胞线粒体自噬缺陷联系起来。在携带APOE4的星形胶质细胞中，溶酶体中胆固醇和非酯化脂质的异常积累损害溶酶体酸化（由于V-ATP酶活性降低）。这急剧降低了自噬接头蛋白LC3/p62与受损线粒体的对接效率，并削弱了溶酶体底物降解。APOE4驱动的溶酶体脂质过载和自噬停滞破坏线粒体稳态，并在衰老大脑中促进反应性星形胶质细胞增生和神经炎症，强化了线粒体自噬失败在衰老和AD发病中的核心作用。
3.3 小胶质细胞线粒体自噬受损驱动的免疫激活哨兵放大和“炎症衰老”
小胶质细胞是CNS的驻留免疫细胞，充当环境监测和突触修剪的双重哨兵。在分子水平上，小胶质细胞线粒体自噬的崩溃触发强烈的促炎信号。在慢性心理应激或暴露于LPS等炎症毒素期间，小胶质细胞表现出mtDNA释放和ROS产生增加。线粒体自噬受损允许受损mtDNA泄漏到胞质中，被模式识别受体——环状GMP-AMP合酶（cGAS）识别。这激活下游干扰素基因刺激因子（STING）-干扰素调节因子3（IRF3）通路。同时，胞质ROS积累促进核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体的组装，导致促炎细胞因子（包括IL-1β和IL-18）的成熟和释放，触发神经炎症级联反应。
小胶质细胞中线粒体自噬失败引起的免疫失调在生命周期中留下独特的年龄特异性病理特征。在胎儿期，纳米氧化锌等外部刺激激活E3泛素连接酶MDM2，该酶泛素化线粒体接触位点和嵴组织系统复合物（MICOS）-Mic60蛋白。产前暴露于咖啡因等刺激物会导致大鼠宫内生长受限，引起小胶质细胞过度激活和突触修剪过度，产生ASD样行为和 hippocampal 损伤。全脑或前额叶皮层的单核RNA测序显示，衰老大脑中的小胶质细胞上调炎症基因并下调稳态标志物，支持随着年龄增长向促炎表型转变。喹啉酸，一种由应激小胶质细胞分泌的代谢物，在脑衰老和年龄相关神经退行性变中升高。它损害线粒体自噬并阻断线粒体溶酶体形成，将小胶质细胞锁定在称为“炎症衰老”的慢性促炎状态。在这种状态下，持续的细胞因子释放作用于邻近的神经元和星形胶质细胞，加速淀粉样β（Aβ）和过度磷酸化tau的沉积和扩散，在老年人中驱动AD和PD等神经退行性疾病的严重进展。
综合来看，研究人员提出了一个综合的“细胞–年龄–应激”三维调节框架（图2）。高产前GC应激通过改变PA2G4/EBP1的原位泛素化和破坏p62结合来抑制神经元的突触线粒体自噬，可能导致ASD等神经发育障碍。产前刺激还激活MDM2，触发过度的自噬体积累、异常胶质细胞激活和过度突触修剪，导致ASD样表型和海马损伤。促炎性小胶质细胞表型在晚年占主导地位，由代谢物依赖性溶酶体形成障碍驱动。在携带APOE4等位基因的星形胶质细胞中，慢性炎症应激促进线粒体崩溃、溶酶体脂质过载、V-ATP酶活性降低以及受损线粒体的对接和降解效率低下，加速AD和PD发病。在青春期，星形胶质细胞MEGF10介导的吞噬作用促进神经炎症和过度突触修剪，增加情感障碍的易感性。
4 线粒体自噬的动态变化与分期特异性神经病理学
4.1 胎儿表观遗传编程与ASD易感性
母体应激升高GC水平。GC穿过胎盘屏障，进入胎儿循环，并激活GR。母体应激对胎儿脑发育具有双重影响，取决于应激类型和强度。长期暴露于高糖皮质激素水平通过GR信号使PINK1在线粒体外膜上不稳定，抑制PGC-1α活性，最终损害线粒体自噬。PGC-1α减少损害线粒体合成并选择性降低线粒体自噬，导致突触和神经元损伤。另一方面，尼古丁等产前应激源激活胎盘中的通用控制非抑制性2（GCN2）通路。GCN2/ATF4通路感知线粒体应激，通过上调线粒体功能障碍标志物和表观遗传代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）来重塑神经元代谢。2-HG是一种线粒体代谢物，在癌症中研究最充分，其升高反映线粒体功能障碍或应激诱导的代谢重塑。降低2-HG可减轻应激相关的神经元缺陷，而过量2-HG则加重缺陷。在小鼠模型中，母体应激增加脑内2-HG，表明线粒体和表观遗传稳态同时崩溃。在应激诱导的GCN2/ATF4激活后，2-HG触发代偿性BNIP3/NIX依赖性线粒体自噬。尽管这种反应试图恢复线粒体平衡，但它也会升高ROS，并可能干扰正常胎儿发育，需要进一步研究。总之，胎儿暴露于母体应激通过两条主要途径破坏线粒体稳态：长期GC暴露强烈抑制线粒体自噬，并影响突触发育；而GCN2/ATF4轴驱动复杂的代偿性线粒体自噬，该通路是否与CNS相关需进一步验证。
应激的代际传递主要增加后代患ASD的风险。关键的ASD相关基因在功能上与线粒体自噬相关，包括Parkin编码基因（PARK2）、BECLIN-1调节自噬中的激活分子（AMBRA1）、WD重复和FYVE结构域蛋白3（WDFY3）以及CTR9。PARK2对突触功能至关重要。AMBRA1编码含有LC3相互作用区域（LIR）的线粒体自噬受体，杂合AMBRA1突变小鼠产生ASD样行为。WDFY3编码促进自噬体-溶酶体融合的接头蛋白，其突变破坏神经发育和突触可塑性。在一项对13名主要为新生儿且携带杂合CTR9变异患者的研究中，4人被诊断为ASD，这与CTR9在果蝇神经发育中的保守作用一致。Meuwissen等人还证明CTR9在酵母中调节线粒体自噬及其与神经发育的关联，一致地，CTR9有助于线粒体自噬诱导。因此研究人员假设CTR9变异通过破坏线粒体自噬参与ASD发病。目前，尽管CTR9基因与神经发育障碍的关联已明确，但ASD相关基因与线粒体自噬之间的因果关系仍有待验证。
4.2 青春期动态破坏与抑郁症
青春期是大脑成熟的关键时期。作为细胞动力源，线粒体塑造整个CNS中的突触形成和发育。青春期慢性社会和环境应激激活内侧前额叶皮层神经元中的转录因子C/EBPβ，上调线粒体分裂蛋白动力相关蛋白1（DRP1），并触发线粒体功能障碍，从而增加应激易感性。生理性DRP1激活促进线粒体分裂并支持PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，这种效应被PINK1依赖性DRP1在Ser616位点的磷酸化放大。DRP1功能是双向的，其失调具有致病性。一方面，DRP1缺失或下调导致过度线粒体融合、泛素和线粒体自噬标志物积累以及神经退行性变。另一方面，在慢性应激下，病理性DRP1过度激活（高Ser616磷酸化、低Ser637磷酸化）触发过度的线粒体碎片化、ATP耗竭和ROS过载。过度分裂促进LC3II和SQSTM1/p62积累，阻断Parkin招募到受损线粒体，抑制自噬体-溶酶体融合，并停滞线粒体自噬。因此，严格的DRP1控制对于线粒体稳态至关重要，其失衡是青春期应激诱导神经损伤的关键驱动因素。线粒体功能障碍和线粒体自噬受损破坏神经元功能和突触传递，特别是在基底外侧杏仁核（BLA）到终纹床核（BNST）的通路中，诱发抑郁样行为。
青春期应激还损害胶质细胞功能。星形胶质细胞中的线粒体损伤导致神经元毒性。应激使线粒体融合蛋白2（Mfn2）失活，抑制星形胶质细胞中PI3K/Akt/mTOR依赖性线粒体自噬。这些胶质细胞缺陷放大了神经元损伤和炎症，共同建立抑郁回路。
4.3 衰老的线粒体自噬-溶酶体轴崩溃与AD/PD
线粒体功能障碍是衰老的标志，而溶酶体依赖性自噬清除支持长寿。衰老直接通过机械靶点雷帕霉素（mTOR）/转录因子EB（TFEB）通路损害溶酶体生物发生和功能，减少线粒体自噬，使受损线粒体积累。衰老还破坏HPA轴，触发慢性低度炎症和GC升高。高GC上调血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）。抑制胶质细胞SGK1可抑制DNA传感器cGAS-STING通路，逆转促炎性胶质细胞表型，并减少细胞衰老和线粒体损伤。反向推断表明，谷氨酸水平升高可能激活cGAS-STING通路，从而触发胶质细胞炎症反应。GC加重线粒体损伤并促进mtDNA的胞质释放，激活cGAS-STING-IRF3通路，触发持续的I型干扰素反应。cGAS-STING通路还反向促进TFEB核转位以增强溶酶体生物发生。这些观察结果表明，衰老相关的GC升高创造了一个涉及cGAS-STING-IRF3和TFEB的自我强化循环，产生“自噬-炎症恶性循环”。
在成年大脑中，静止的神经干细胞含有丰富的溶酶体，并能产生神经祖细胞。随着年龄增长，这些细胞出现溶酶体功能障碍，增加蛋白质聚集，抑制干细胞激活，并导致线粒体积累。PD涉及多巴胺能神经元的变性，由路易小体驱动，抑制复合物I，增加ROS，阻断线粒体向溶酶体运输，并触发线粒体功能障碍。慢性应激和GC失调通过放大线粒体损伤和炎症增加PD风险并加速进展。PD相关的α-突触核蛋白（SNCA）和富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）突变破坏溶酶体通路。LRRK2突变增加线粒体碎片化，降低膜电位，增加钙摄取，并阻断树突中的线粒体清除。在衰老的LRRK2-R1441G小鼠中，异常DRP1信号导致泛素化线粒体积累，降低应激耐受性，并加速神经元凋亡。增强的应激敏感性，加上衰老相关的HPA失调和慢性GC暴露，促进神经退行性变。缺陷的PINK1/Parkin/DJ-1介导的线粒体自噬是常染色体隐性PD的基础。DJ-1与PINK1/Parkin协同作用以招募optineurin等自噬受体，丧失这种相互作用会阻断线粒体自噬。
AD以广泛的Aβ斑块和过度磷酸化tau的神经原纤维缠结为特征。慢性应激和持续高GC通过促进Aβ沉积、tau过度磷酸化和神经炎症增加AD风险并加速认知衰退。线粒体自噬启动受损（如低磷酸化TBK1、低磷酸化ULK1）破坏能量代谢，加剧Aβ和tau积累，并触发突触失败和认知障碍。年龄相关的溶酶体功能障碍是线粒体自噬启动的主要障碍，与此一致，恢复AD模型中的溶酶体功能可清除异常线粒体并维持突触结构。受损线粒体还损害小胶质细胞对神经毒性蛋白的清除以及失调细胞因子释放。这与线粒体损伤诱导的cGAS-STING驱动的神经炎症一致，在年龄相关神经退行性变中形成连接线粒体-溶酶体功能障碍和神经炎症的自我强化病理循环。
如图3所示，母体应激引起的GC升高通过多种机制干扰线粒体质量控制。过量GC信号抑制PINK1/PGC1α通路并损害线粒体自噬，导致突触发育受损。同时，激活的GCN2/ATF4通路诱导依赖BNIP3/NIX的代偿性线粒体自噬，其对突触的影响尚不清楚。然而，与此机制相关，线粒体自噬相关基因的突变增加了突触损伤和ASD风险。在青春期，慢性应激以细胞特异性方式破坏线粒体动力学。在内侧前额叶皮层神经元中，应激诱导的DRP1过度激活促进过度的线粒体分裂，并通过破坏自噬体-溶酶体融合来损害自噬流。同时，星形胶质细胞中Mfn2信号的抑制损害线粒体网络完整性和代谢支持。这些改变共同损害突触重塑，并促进抑郁样表型的发展。
在衰老过程中，持续高GC导致溶酶体功能障碍，导致线粒体自噬-溶酶体轴崩溃。受损线粒体释放mtDNA，激活cGAS-STING通路，触发持续性神经炎症，形成自我强化的恶性循环。该循环最终促进AD中Aβ和过度磷酸化tau的积累，以及PD中路易小体的形成。
值得注意的是，钙在AD、ALS等疾病发病中的作用开始显现。寡聚Aβ暴露可能与线粒体钙超载相关，tau介导的病理也与钙处理不当有关，线粒体钙稳态紊乱使神经元易受兴奋性毒性损伤。先前关于Ca
2+通过调节MMP影响线粒体自噬的描述可能解释这一点。与假设一致，转染LRRK2的原代
