在前列腺癌根治放疗中加入雄激素剥夺疗法和盆腔淋巴结治疗对生活质量的影响：NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT研究

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Quality of life results of addition of androgen deprivation therapy and pelvic lymph node treatment to prostate bed salvage radiotherapy: NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT

　　德博拉·W·布鲁纳|西奥多·G·卡里森|艾伦·波拉克|杰夫·M·米查尔斯基|亚历山大·G·巴洛格|乔治·B·罗德里格斯|埃里克·M·霍维茨|塞尔吉奥·L·法里亚|安德鲁·S·卡马拉塔|R·杰弗里·李|希曼舒·R·卢卡|迈克尔·泽莱夫斯基|温迪·塞弗赫尔德|霍华德·桑德勒|本杰明·莫夫萨斯 亚特兰大埃默里大学医院/温希普癌症研究所，乔治亚州

摘要
背景：本研究是对接受前列腺癌根治术后前列腺特异性抗原阳性男性患者所进行的SPPORT试验的生活质量分析。初步分析表明，在挽救性前列腺放疗基础上加用盆腔淋巴结放疗和短期雄激素剥夺疗法，可提高无生化进展生存期。

方法：受试者被随机分配到三组：第1组仅接受前列腺放疗，第2组接受4-6个月短期雄激素剥夺疗法加前列腺放疗，第3组接受盆腔淋巴结放疗加短期雄激素剥夺疗法再加前列腺放疗。在研究开始时、放疗开始后6周以及放疗结束后的1年和5年，通过扩展前列腺癌指数综合评分、霍普金斯症状清单、欧洲生活质量评估工具以及质量调整生命年等指标来评估生活质量，并计算其统计和临床意义。各组间的差异通过配对t检验、费舍尔精确检验以及混合效应回归模型进行分析，同时控制多重比较的影响。

结果：共有644名患者同意参与生活质量评估，其中81%为白人，54%年龄小于65岁。EPIC评分以及肠道和泌尿系统相关评分在放疗开始后6周下降，但在1年和5年时有所上升，不过仍未恢复到基线水平。在性功能和激素相关方面，第2组和第3组在放疗开始后6周及1年时存在统计学上的显著差异，且接受短期雄激素剥夺疗法的组别生活质量评分更低，而在5年时则无差异。对于霍普金斯症状清单而言，放疗开始后6周出现的统计学差异并无临床意义。从整体生存率的角度来看，各组的质量调整生命年数值无显著差异，但无疾病进展的质量调整生命年数值分别为第1组5.5年、第2组6.2年、第3组6.6年，其中第3组和第2组相比第1组有统计学上的显著改善。

解读：虽然所有组别在放疗开始后6周的生活质量普遍出现最明显的下降，且在5年时仍低于基线水平，但在1年和5年时各组间并无具有临床意义的差异。从无疾病进展的角度来看，短期雄激素剥夺疗法加盆腔淋巴结放疗再加前列腺放疗的组合更具优势。

引言：放射治疗和雄激素剥夺疗法这类癌症治疗手段可能会带来一些损害生活质量的副作用，还可能增加与衰老相关的严重健康问题的风险。然而，在前列腺癌根治术后的挽救性治疗中，相关的生活质量数据十分有限。这些数据对于明确患者报告的副作用情况十分重要，有助于让医生和患者更清楚地了解雄激素剥夺疗法可能带来的长期影响，进而促使医生在常规诊疗中采取相应策略来预防和管理相关毒性反应。盆腔放射治疗常见的副作用包括泌尿系统问题、肠道功能异常以及勃起功能障碍。而雄激素剥夺疗法最常见的不良反应则是性功能方面的问题，包括性欲减退、勃起功能障碍以及潮热。性欲减退会让许多男性感到困扰，他们可能不会去寻求原本在前列腺根治术或放射治疗后会考虑的勃起功能障碍治疗方案。雄激素剥夺疗法还会引起身体成分的变化，如体重增加、肌肉量减少、体脂率上升，以及血脂指标的改变，这些变化都可能使高血压、冠状动脉疾病等更为严重的疾病加重。（Li等人，2022年）此外，前列腺癌的诊断以及化学去势治疗都可能引发心理压力和抑郁情绪。（Rice等人，2018年）大量研究表明，睾酮在调节情绪和预防抑郁方面起着重要作用（Hauger等人，2022年），而且接受雄激素剥夺疗法的前列腺癌患者的自杀率也高于此前的认知水平（Dalela等人，2015年）。因此，每提升一点生存率或无疾病进展生存率，都需要付出一定的代价，这种代价既包括经济成本，也包括生活质量方面的损失。例如，有一项研究显示，将雄激素剥夺疗法加入放射治疗方案中，仅能使患者的平均生存时间延长0.71年。不过，尽管存在与雄激素剥夺疗法相关的成本和长期副作用，但与单独使用放射治疗相比，二者结合使用的成本效益更高，每质量调整生命年的成本为127,900美元（Nguyen等人，2019年）。在针对前列腺癌根治术后前列腺特异性抗原阳性男性的xxxxx试验中，对这些生活质量问题进行了评估，该试验采用了挽救性放射治疗和雄激素剥夺疗法。主要研究结果发表在《柳叶刀》杂志上（Pollack等人，2022年）。简而言之，患者被随机分配到三组：仅接受前列腺放疗的第1组，接受前列腺放疗加4 - 6个月短期雄激素剥夺疗法的第2组，以及接受盆腔淋巴结放疗加前列腺放疗加短期雄激素剥夺疗法的第3组。5年的无疾病进展率为：第1组为70.9%（95%置信区间为67.0 - 74.9%），第2组为81.3%（78.0 – 84.6%），第3组为87.4%（84.7–90.2%）。前列腺放疗加短期雄激素剥夺疗法以及盆腔淋巴结放疗加前列腺放疗加短期雄激素剥夺疗法这两组的结果均显著优于仅接受前列腺放疗的组别。在前列腺放疗加短期雄激素剥夺疗法的基础上再加入盆腔淋巴结放疗，可使5年的无疾病进展率显著提高6.1%。这些研究结果证明了在前列腺放疗基础上加用短期雄激素剥夺疗法的益处，也是首个通过随机试验表明，结合短期雄激素剥夺疗法对盆腔淋巴结进行挽救性放射治疗能显著延缓疾病进展的研究结果。从急性2级及以上和3级及以上不良事件来看，其发生率从第1组到第2组再到第3组显著上升；不过，只有晚期2级及以上的血液/骨髓相关不良事件可归因于盆腔淋巴结放疗的使用。各组的整体生存率无显著差异。

本次分析有三个目标：首先，评估不同治疗组在疾病相关的特定生活质量方面（泌尿系统、肠道功能、性功能及激素相关领域）的下降程度、持续时间以及是否存在显著差异；其次，探讨如果更积极的疗法能提高无疾病进展率，那么是否也能降低抑郁症状；第三，作为一个探索性目标，研究更积极的疗法在提高无疾病进展率和生存率的同时，是否会抵消在其他主要生活质量领域（如行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛/不适感以及焦虑/抑郁情绪方面）出现的下降。这一目标通过质量调整无疾病进展年数以及整体生存质量调整生命年数这两个指标来体现。

研究设计与参与者
SPPORT是一项三组随机试验，旨在确定在前列腺放疗（剂量为64.8 - 70.2 Gy）的基础上，加用4 - 6个月短期雄激素剥夺疗法，或者再结合盆腔淋巴结放疗（剂量为45 Gy），是否能进一步改善治疗结果。包括随机分组、盲法设置以及治疗流程在内的主要研究结果发表在《柳叶刀》杂志上（Pollack等人，2022年）。本报告则是对相关生活质量方面的分析结果进行阐述。

统计分析
采用描述性统计方法总结了每组治疗前的特征。所有同意参与生活质量评估的患者都根据其随机分配到的组别进行相应分析。在所有数据收集点，都会记录所有患者的生活质量评估依从性情况。对于在每个时间点未依从评估的患者，会使用费舍尔精确检验将其与依从评估的患者进行比较。对于某些有序型结局变量，

讨论
第一个目标是要评估不同治疗组在疾病相关的特定生活质量方面下降的程度、持续时间以及是否存在显著差异。在SPPORT试验中，共有644名患者同意参与生活质量评估，通过EPIC评分测得的肠道和泌尿系统相关评分在放疗开始后6周下降，但在1年和5年时有所上升，不过仍未恢复到基线水平。在放疗开始后6周，接受短期雄激素剥夺疗法加盆腔淋巴结放疗加前列腺放疗的组别在肠道功能评分方面存在具有临床意义的差异，但在后续时间点则无此类差异。

局限性
在5年的时间点，不同评估方法下生活质量评估的依从性都有所下降，降幅在42% - 47%之间。只有22% - 25%的患者完全依从评估要求，即在四个时间点都提供了数据。为了在50%的依从性下降情况下仍具备足够的统计效力，数据收集频率提高了一倍，但5年时间点的统计效果仍然稍显不足。研究采用了统计方法来处理缺失数据，虽然这些方法有一定帮助，但无法完全避免患者流失和幸存者偏倚等问题。

解读
研究结果表明，虽然所有组别在放疗开始后6周的生活质量普遍出现下降，但在5年时，无论是从平均评分来看，还是从生活质量下降幅度超过最低可检测变化值的患者比例来看，各组间均无具有临床意义的差异。虽然各组的生活质量均未恢复到基线水平，但5年时的平均下降幅度通常较为轻微。

参考文献
EPIC扩展前列腺癌指数综合评分，访问日期：2023年12月29日，网址：https://medicine.umich.edu/dept/urology/research/epic
Li JR, Wang SS, Chen CS, Cheng CL, Hung SC, Lin CH, Chiu KY. 全国性人群研究显示，传统雄激素剥夺疗法会增加晚期前列腺癌患者的心血管疾病风险。《公共科学图书馆·综合》，2022年6月28日；17(6):e0270292。10.1371/journal.pone.0270292。PMID：35763533；PMCID：PMC9239475。
Rice SM, Oliffe JL, Kelly MT, Cormie P，
作者贡献
概念设计：DWB、EMH、HRL、BM、JMM、AP、HS
方法学：DWB、TGK、HRL、JMM
软件应用：TGK、WS
验证：AP
正式分析：DWB、TGK、JMM、WS
研究实施：AGB、ASC、EMH、AP、HS
资源提供：AGB、SLF、EMH、GBR、HS、MJZ
数据管理：AGB、ASC、RJL、AP、WS
初稿撰写：DWB、TGK、WS
审稿与编辑：AGB、DWB、ASC、EMH、TGK、HRL、RJL、BM、JMM、AP、GBR、HS
可视化处理：TGK、HRL、WS
监督指导：DWB、BM、HS、MJZ
项目管理：RJL
资金筹集：DWB

利益冲突声明
巴洛格博士、卡马拉塔博士、霍维茨博士、李博士、罗德里格斯博士、泽莱夫斯基博士均无需要披露的利益冲突。
布鲁纳博士表示，在这项研究最初规划以来的36个月内，目前这份手稿所获得的所有支持都来自NRG Oncology，而这些研究的相关经费则由美国国立卫生研究院提供。
法里亚博士表示，在这项研究最初规划以来的36个月内，目前这份手稿所获得的所有支持都来自RTOG。
卡里森博士表示，在这项研究最初规划以来的36个月内，目前这份手稿所获得的所有支持都来自……