心血管-肾脏-代谢综合征分期与癌症风险

《JACC: CardioOncology》：Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome Staging and Cancer Risk

　　

背景：心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是一个新兴的整合框架，也是整体疾病风险的关键决定因素；然而，其与癌症风险的关系及潜在机制仍不清楚。目的：本研究旨在探讨CKM分期与新发癌症之间的关联，并阐明这种关联的中介因素，从而基于多组学分析揭示风险缓解的通路和潜在靶点。方法：根据《国际疾病分类第十次修订本》（ICD-10）编码，按照美国心脏协会分期框架将英国生物银行参与者分为CKM 0至4期。采用Cox回归评估CKM分期与总体癌症发病率之间的关联。通过Cox回归、逻辑回归和中介分析，确定连接相邻分期与癌症的蛋白质组学和代谢组学中介因素，并进行了基因本体富集分析和相互作用网络分析。结果：总体癌症风险从CKM 1期至3期逐步增加，在4期略有减弱但持续升高。确定了分期特异性中介因素和机制：1期涉及白细胞/淋巴细胞活化和细胞-细胞黏附；2期涉及T细胞相关免疫和新兴免疫耐受诱导；3期涉及新兴自然杀伤（NK）细胞耐受诱导和炎症反应中涉及的呼吸爆发；4期涉及主导的NK细胞耐受诱导和组织驻留性慢性病理。代谢组学中介的主导因素从高密度脂蛋白（HDL）和富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）演变为低密度脂蛋白（LDL）。蛋白质-代谢物相互作用网络揭示了每个分期的不同特征，包括早期分期的血管生成素样蛋白1/HDL和去唾液酸糖蛋白受体1/TRL相互作用，以及晚期分期的磷脂转移蛋白/HDL、载脂蛋白M/LDL和成纤维细胞生长因子结合蛋白1/中密度脂蛋白/LDL相关性。结论：CKM分期与递增的癌症风险和分期特异性免疫-代谢通路相关，突出了潜在的预防靶点。

**论文解读：心血管-肾脏-代谢综合征分期与癌症风险的多组学中介机制**

**研究背景与问题**

心血管疾病、慢性肾脏病（CKD）和代谢紊乱（如糖尿病和肥胖）是全球主要死亡原因，且常共存并协同作用。美国心脏协会（AHA）提出的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念，强调这些疾病之间的相互作用及其对器官功能障碍和不良临床结局的综合影响。既往研究分别证实了CKM综合征各组分（心血管疾病、CKD和代谢紊乱）与癌症风险增加相关联，但未充分反映CKM作为综合征对癌症风险的协同或累积效应。此外，连接CKM分期与癌症发病的机制尚不清楚。因此，研究人员利用大规模前瞻性队列和丰富的组学数据，旨在阐明这一关联，并揭示风险缓解的通路和潜在靶点。该研究发表在《JACC: CardioOncology》。

**研究方法与关键技术**

该研究基于英国生物银行（UK Biobank）队列，纳入448,323名基线无癌症史的参与者（中位随访4.3年）。主要关键技术包括：1）CKM分期定义：依据AHA分期框架（0-4期），利用国际疾病分类第十次修订本（ICD-10）编码和临床指标（如体重指数、血压、血糖、估算肾小球滤过率[eGFR]等）进行分期；2）多变量Cox比例风险模型和Gray回归模型（考虑竞争风险）评估CKM分期与总体及特定部位癌症发病率的关联；3）蛋白质组学（Olink Explore 3072平台，2,921种蛋白质）和代谢组学（Nightingale健康高通量核磁共振平台，220种代谢物）数据；4）通过Cox回归和逻辑回归筛选癌症相关蛋白和分期相关蛋白，再使用中介分析（R mediation包，非参数自举法）识别连接相邻CKM分期与癌症的蛋白质和代谢物中介因素；5）基因本体（GO）富集分析和蛋白-代谢物相互作用网络分析（Spearman相关）。

**研究结果**

**基线特征**：参与者分布于CKM 0至4期，比例分别为12.4%、12.3%、48.7%、18.6%和8.0%。随着分期增加，年龄增大，男性及当前吸烟者比例升高，代谢谱更差。

**CKM分期与癌症发病率的关联**：多变量Cox回归显示，总体癌症风险从1期至3期逐步增加：1期（风险比[HR]: 1.12; 95%置信区间[CI]: 1.06-1.18; P<0.001），2期（HR: 1.20; 95% CI: 1.15-1.25; P<0.001），3期（HR: 1.52; 95% CI: 1.44-1.60; P<0.001），4期略有减弱但仍升高（HR: 1.51; 95% CI: 1.42-1.60; P<0.001）。每增加一个分期与风险增加相关（趋势P<0.001）。敏感性分析（排除2年或5年内发生癌症的参与者）和Gray回归模型结果稳健。在部位特异性分析中，食管、泌尿系统和神经系统癌症风险从1期开始升高；多数消化系统、呼吸系统及乳腺癌风险从2期起升高，在3-4期达峰值。纵向分析显示，平均CKM分期、累积分期和加权累积分期均与癌症风险显著相关。

**连接CKM分期与癌症的蛋白质组学中介因素**：研究人员识别了661种癌症相关蛋白，并确定了相邻分期比较中的分期相关蛋白子集。中介分析最终鉴定出51种（1期 vs 0期）、223种（2期 vs 1期）、346种（3期 vs 2期）和127种（4期 vs 3期）中介蛋白。Jaccard相似系数显示重叠有限（0.086-0.484），2期 vs 1期与3期 vs 2期之间相似性最高。GO富集分析揭示了分期特异性免疫模式：1期中介因素富集于细胞-细胞黏附和淋巴细胞/白细胞活化；2期以T细胞相关免疫和新兴免疫耐受诱导为特征（包括CD8⁺ α-β T细胞分化和活化、T细胞介导的细胞毒性等）；3期涉及炎症反应中的呼吸爆发（主要由巨噬细胞和中性粒细胞介导）和新兴自然杀伤（NK）细胞耐受诱导；4期以主导的NK细胞耐受诱导和组织驻留性慢性病理（如小胶质细胞迁移）为主。15种通用中介蛋白（如TNFRSF13B、TNFRSF9等）在所有分期中均存在，富集于整合素活化和白细胞/T/B细胞行为调节。

**连接CKM分期与癌症的代谢组学中介因素**：鉴定出21种跨所有分期的通用代谢物中介，涉及胆固醇、脂肪酸和磷脂代谢。1期 vs 0期的主要中介为高密度脂蛋白（HDL）相关代谢物（如HDL中的游离胆固醇）；2期 vs 1期以富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）代谢失调为特征，伴有HDL脂质组成改变和系统性炎症（糖蛋白乙酰基）；3期 vs 2期转向大HDL颗粒；4期 vs 3期出现向低密度脂蛋白（LDL）相关代谢物的显著转变。

**核心蛋白-代谢物相互作用网络**：1期网络以血管生成素样蛋白1（ANGPTL1）/HDL为中心；2期以去唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）/TRL为中心；3期网络更密集，以磷脂转移蛋白（PLTP）为最强负向枢纽（与HDL相关代谢物负相关），载脂蛋白M（APOM）与LDL相关代谢物联系最多；4期以成纤维细胞生长因子结合蛋白1（FGFBP1）为中密度脂蛋白（IDL）/LDL成分的正向枢纽。

**按癌症类型分层分析**：连接晚期CKM分期（3-4 vs 0-2）与不同癌症的中介因素具有组织特异性。呼吸系统癌症由微粒体、溶酶体和囊泡通路以及亚油酸和多不饱和脂肪酸指标介导；消化系统癌症涉及细胞外基质重塑和极低密度脂蛋白（VLDL）相关脂质代谢；泌尿系统癌症以抗肿瘤免疫负调控和单核细胞分化为特征，以HDL组分为中心；非多发性骨髓瘤血液系统恶性肿瘤由免疫调节蛋白和HDL相关指标介导；乳腺癌呈现独特的补体C1q复合物结合蛋白谱。

**讨论与结论**

研究讨论了CKM分期与癌症风险的关联机制演进：从1期脂肪组织功能障碍相关的淋巴细胞/白细胞介导的炎症和HDL功能障碍，到2期T细胞相关免疫激活与免疫耐受并存（T细胞耗竭）及TRL代谢失调，再到3期炎症性呼吸爆发和NK细胞免疫耐受（免疫逃逸）以及大HDL颗粒和PLTP/APOM异常，最终至4期主导的NK细胞耐受和组织驻留性慢性病理及LDL/IDL失调。这些动态的免疫-代谢网络映射了CKM分期进展过程中癌症风险的生物学升级。

研究结论翻译如下：在这项大规模前瞻性队列研究中，CKM分期的进展与癌症风险增加相关，且整合的CKM框架与其单独组分相比，在区分能力上显示出统计学显著但无临床意义的差异。这些关联主要由分期特异性免疫-代谢机制解释：1期由血管生成素样蛋白1（ANGPTL1）相关的广泛HDL功能障碍及细胞-细胞黏附和白细胞/淋巴细胞活化介导；2期由去唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）相关的富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）失调，伴随T细胞相关免疫和新兴免疫耐受诱导介导；3期由低密度脂蛋白（LDL）介导的载脂蛋白M（APOM）清除和磷脂转移蛋白（PLTP）介导的HDL功能障碍，伴随炎症性呼吸爆发和靶向自然杀伤（NK）细胞的免疫耐受诱导介导；4期由成纤维细胞生长因子结合蛋白1（FGFBP1）相关的中密度脂蛋白（IDL）/LDL失调，伴随主导的NK细胞耐受诱导和组织驻留性慢性病理介导。总之，这些发现阐明了连接CKM分期与肿瘤发生的生物学通路，并强调了分期特异性免疫-代谢通路作为整合性心代谢和癌症预防的潜在靶点。