老年脑出血患者下肢深静脉血栓风险预测模型的开发与验证

《Frontiers in Neurology》：Development and validation of a prediction model for lower extremity deep vein thrombosis risk in elderly patients with intracerebral hemorrhage

　　

摘要
背景：老年患者同时暴露于出血和血栓栓塞的高风险中，这使得老年脑出血（ICH）患者的抗血栓管理成为两难困境。本研究旨在开发并验证老年脑出血患者下肢深静脉血栓（LDVT）风险的预测模型。
方法：回顾性收集2023年8月至2024年7月在我院住院的老年脑出血患者的人口统计学变量、临床特征和实验室参数。采用多重插补处理缺失值。通过最小绝对收缩与选择算子（LASSO）回归进行特征选择，随后进行多变量逻辑回归评估下肢深静脉血栓的潜在预测因素（人口统计学、临床特征和实验室参数），构建预测模型和列线图。通过受试者工作特征曲线（ROC）、校准曲线、决策曲线分析（DCA）和临床影响曲线（CIC）评估模型性能。
结果：共纳入247例老年脑出血患者。LASSO回归后识别出5个潜在预测因素：logDFR、D-二聚体、eGFR、GCS和感染。这些预测因素随后纳入多变量逻辑回归模型。进一步评估高度相关的预测因素以确保模型稳定性和可解释性。最终模型包含4个独立预测因素：logDFR（OR 1.84，95% CI 1.28–2.63）、eGFR（OR 1.01，95% CI 1.00–1.02）、GCS（OR 0.87，95% CI 0.79–0.96）和感染（OR 2.20，95% CI 1.05–4.63）。模型的曲线下面积（AUC）为0.819（95% CI 0.808–0.830），表明具有良好的区分度。采用Bootstrap重抽样进行内部验证，估计乐观值为0.028，代表预期性能。校准评估显示仅存在中度风险高估。决策曲线分析（DCA）和临床影响曲线（CIC）一致证明该模型在不同临床场景中的适用性。
结论：本研究开发并验证了一个有效的预测模型，该模型包含四个临床可获取的参数，用于评估老年脑出血患者下肢深静脉血栓的风险。该模型可能有助于早期识别高风险患者，从而指导预防性干预。

**论文解读文章**

**研究背景与研究问题**
自发性脑出血（ICH）在神经系统疾病中具有特殊重要性，因为多数存活患者遗留残疾，并面临全身性血管疾病等并发症风险。既往研究发现，出血性卒中患者下肢深静脉血栓（LDVT）发生率显著高于血栓栓塞性卒中，这可能归因于ICH患者更严重的神经功能障碍和瘫痪程度。ICH发生后，止血机制被激活：血管破裂暴露胶原，血小板黏附于损伤内皮形成血小板栓子（初级止血），随后凝血级联反应激活一系列血浆凝血因子完成止血过程（次级止血）。这些伴随反应可能增加静脉血栓栓塞（VTE）风险。此外，LDVT风险随年龄增长而增加，可能与易栓症或凝血潜能增加有关。老年患者同时暴露于出血和血栓栓塞的高风险中，由于合并其他疾病，这两种风险的平衡变得尤为微妙，使抗血栓管理陷入两难。现有模型如Caprini和Padua来自普通住院患者数据，对老年ICH患者LDVT风险的预测可能不准确。因此，有必要探索老年ICH患者LDVT的危险因素。既往研究发现，除Caprini和Padua包含的因素外，D-二聚体/纤维蛋白原比值（DFR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）和血脂异常等也可能影响LDVT风险。本研究收集相关数据，旨在开发老年ICH患者LDVT的预测模型。

**研究目的**
本研究旨在开发并验证一个针对老年脑出血患者下肢深静脉血栓风险的预测模型，以辅助临床早期识别高危患者并指导预防性干预。

**主要关键技术方法**
研究人员采用回顾性队列研究设计，纳入2023年8月至2024年7月在天津环湖医院住院的247例老年脑出血患者（年龄>60岁），通过电子病历收集人口统计学、临床特征和实验室参数。缺失值采用基于预测均值匹配（PMM）的多重插补处理。通过LASSO回归进行特征选择，随后采用多变量逻辑回归构建预测模型，并以列线图形式呈现。模型性能通过受试者工作特征曲线（ROC）评估区分度，通过校准曲线评估校准度，通过决策曲线分析（DCA）和临床影响曲线（CIC）评估临床实用性。内部验证采用Bootstrap重抽样（1000次）。

**研究结果**
**研究患者特征**
LDVT组与非LDVT组在性别、年龄、吸烟饮酒史、高血压、糖尿病、血小板计数、纤维蛋白原、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇方面无统计学差异。而格拉斯哥昏迷评分（GCS）、ICH评分、感染、手术、白细胞计数、淋巴细胞计数、降钙素原、D-二聚体、PLR、DFR、低白蛋白血症和eGFR的差异具有统计学意义。多重插补进一步确认了这些结果的稳健性。

**预测模型的构建、验证与性能**
通过LASSO回归从24个候选变量中筛选出5个非零系数预测因素：D-二聚体、logDFR、GCS、eGFR和感染。由于D-二聚体与DFR高度共线性，且DFR是D-二聚体的衍生指标，研究人员分别纳入logDFR和D-二聚体构建两个模型。模型A（含logDFR、eGFR、GCS、感染）的AUC为0.819（95% CI 0.808–0.830），灵敏度79.18%，特异度70.03%；模型B（含D-二聚体、eGFR、GCS、感染）的AUC为0.827，灵敏度88.14%，特异度61.11%。两模型AUC差异无统计学意义（p=0.45）。考虑到老年患者抗凝治疗的出血风险，临床决策倾向于高特异度策略以避免不必要的治疗，因此选择模型A作为最终模型。最终模型包含四个独立预测因素：logDFR（OR 1.84，95% CI 1.28–2.63，p=0.001）、eGFR（OR 1.01，95% CI 1.00–1.02，p=0.027）、GCS（OR 0.87，95% CI 0.79–0.96，p=0.008）和感染（OR 2.20，95% CI 1.05–4.63，p=0.038）。模型方程：logit(P) = ?0.397 + 0.608×logDFR + 0.010×eGFR ? 0.136×GCS + 0.788×感染。通过约登指数确定最佳截断值为0.492。Bootstrap内部验证显示乐观值为0.028，校正后AUC为0.776，校准曲线表明预测风险与观察风险具有良好一致性。DCA表明在5%–88%的风险阈值范围内，模型的净临床获益优于“全部治疗”和“全部不治疗”策略。CIC显示随着高风险阈值升高，模型分类为高风险的病人数与实际LDVT事件数高度重叠，提示高估风险最小。

**讨论与结论**
LDVT是ICH患者的常见并发症。预测老年ICH患者LDVT风险尤为重要，因为老年患者血栓和出血可能性均较高，治疗中难以平衡。本研究构建的预测模型性能均衡，具有良好灵敏度和特异度。模型包含的四个独立危险因素综合反映了LDVT的多因素致病机制：凝血级联激活、系统性炎症、血流动力学和老年患者生理特征。
DFR的原始设计目的是提高肺栓塞诊断的特异性，但ICH患者中DFR的变化趋势不同。本研究中LDVT组纤维蛋白原仅略低于非LDVT组，可能与纤维蛋白原作为炎症标志物在急性期反应中由肝细胞产生有关。D-二聚体虽可反映凝血和纤溶系统激活状态，但单独升高不能确诊DVT，因为骨折、肿瘤、创伤、手术和感染等也可导致D-二聚体升高。DFR作为复合指标，受炎症等因素影响较小，能更稳定地反映凝血-纤溶系统的动态平衡。
本研究中感染包括肺部感染和泌尿道感染。流行病学研究显示呼吸道感染与血管疾病（包括静脉血栓）风险增加相关，机制可能涉及肺炎期间凝血和血小板活化。泌尿道感染后DVT和肺栓塞风险也显著升高，提示感染对VTE风险的影响可能是一种普遍现象。
GCS广泛用于评估意识水平，本研究中LDVT组GCS评分显著低于非LDVT组，与既往研究一致。意识障碍可降低患者活动能力，减少肌肉收缩和下肢静脉回流，从而促进下肢血栓形成。
本研究中LDVT组eGFR中位值较高，而eGFR的升高与血清肌酐水平降低相关。血清肌酐是骨骼肌蛋白质代谢的衍生物，其浓度反映肌肉质量与肾功能排泄之间的平衡。结果表明LDVT组老年患者更可能肌肉质量减少，衰弱被认为是静脉血栓的危险因素。
结论：本研究开发了一个预测老年ICH患者LDVT风险的模型，整合了四个因素：（1）DFR的自然对数，（2）估算肾小球滤过率（ml/min/1.73m²），（3）格拉斯哥昏迷评分，（4）急性感染性疾病。该模型可作为识别高危患者的决策支持工具，实现个性化管理和早期预防。