《Frontiers in Clinical Diabetes and Healthcare》：Is maternal diabetes associated with autism spectrum disorder and ADHD in the offspring? A short review
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母体糖尿病（maternal diabetes），包括妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）和既往存在的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）及2型糖尿病（type 2 diab
母体糖尿病（maternal diabetes），包括妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）和既往存在的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）及2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM），与不良围产期结局相关。新兴证据表明，母体高血糖（maternal hyperglycemia）和胰岛素抵抗（insulin resistance）可能与长期神经发育结局相关，特别是增加自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）和注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）的风险。本综述综合了当前将母体糖尿病与后代ASD和ADHD发病率联系起来的流行病学和机制证据。大型基于人群的队列研究一致表明，在子宫内暴露于母体糖尿病的儿童中，ASD和ADHD风险升高，风险大小根据糖尿病类型、诊断时间和治疗方式而异。ADHD似乎显示出更强且更一致的关联，尤其在T1DM母亲的后代中。提出的生物学机制包括高血糖诱导的氧化应激、表观遗传修饰、涉及雌激素、孕激素和雄激素的激素失调，以及早产发生率增加。母体因素如肥胖、高龄和生育治疗进一步调节风险。尽管证据不断积累，但研究间的异质性和残余混杂限制了因果推断。未来需要进行整合详细血糖谱（glycemic profiling）、激素评估（hormonal assessments）和神经发育表型分析（neurodevelopmental phenotyping）的前瞻性研究，以阐明潜在机制并为糖尿病妊娠的预防策略提供依据。
1 引言（Introduction）
母体糖尿病（maternal diabetes）包括妊娠期糖尿病（GDM）和既往存在的1型糖尿病（T1DM）及2型糖尿病（T2DM），与不良围产期结局如巨大儿、早产和死产相关。新兴证据提示其可能与后代长期神经发育结局相关，尤其是自闭症谱系障碍（ASD）和注意缺陷/多动障碍（ADHD）。ASD以社交沟通缺陷和重复刻板行为为特征，ADHD则以注意力不集中、多动和冲动为核心症状。近几十年来，神经发育障碍患病率呈上升趋势，给医疗系统和家庭带来负担。早期胚胎脑发育可能影响ASD和ADHD风险。本综述旨在总结当前将母体糖尿病与后代神经精神结局（重点为ASD和ADHD）关联的证据。
2 方法（Methods）
本叙述性综述通过结构化文献检索，在PubMed、Scopus和Google Scholar数据库中检索关键词包括“maternal diabetes”、“gestational diabetes”、“autism spectrum disorder”、“ADHD”和“neurodevelopmental outcomes”。纳入2014年至2024年发表的英文研究，最终检索更新至2026年4月。同时手动筛选纳入文献的参考文献列表。根据标题和摘要筛选相关性，随后对合格文章进行全文审查。纳入观察性研究（队列、病例对照和基于人群的研究）、系统综述和Meta分析，排除非人类研究（除非机制相关）、病例报告和缺乏明确神经发育结局的研究。由于本综述为叙述性，未进行正式偏倚风险评分或Meta分析，但在解释中批判性考虑了研究设计和局限性。
3 讨论（Discussion）
3.1 母体糖尿病与ASD和ADHD的发病率
大型基于人群的研究表明，妊娠期暴露于母体糖尿病与后代ASD风险增加相关。Xiang等人对超过32.2万儿童平均随访5.5年的队列研究显示，GDM母亲后代ASD风险最高，其次是既往T2DM母亲。在诊断为ASD的儿童中，约9%暴露于GDM，3%暴露于母体T2DM。Kania等人报道GDM母亲后代ASD患病率增加，其中阿斯伯格综合征是最常见的诊断亚型。另一项研究显示，GDM母亲后代ASD风险增加3.14倍，且在调整主要混杂因素（包括母亲年龄和肥胖）后仍具显著性，但残余混杂无法排除。T1DM母亲后代ASD风险也适度增加（2.4% vs 1.8%），部分归因于T1DM患者较高的早产率（已知神经发育障碍危险因素）。证据还表明子宫内暴露于母体糖尿病与后代ADHD风险增加相关。一项纳入333,182名儿童（其中37,878名暴露于母体糖尿病）的大型队列研究显示，ADHD发病率在T1DM母亲后代中最高（9.2%），其次为T2DM（6.2%）和GDM（4.8%）。Namoura等人报道GDM暴露儿童注意力水平较低，ADHD诊断多在4-6岁，白种儿童患病率更高。
3.2 高血糖管理
抗糖尿病治疗可能影响神经发育结局：接受药物治疗的GDM母亲后代ADHD发生率高于未用药者。一项2016年对超过20万例分娩的研究显示，仅通过饮食和生活方式管理GDM的母亲后代自闭症患病率较高，而使用胰岛素或口服降糖药管理则风险较低。芬兰国家登记研究提示，胰岛素治疗的孕前糖尿病暴露后代神经精神障碍（包括自闭症）风险最高，其次为非胰岛素治疗的T2DM和GDM。
3.3 高血糖与表观遗传修饰
母体高血糖可能与氧化应激增加和表观遗传调控改变相关，主要基于实验和动物研究。在子宫内暴露于高血糖的后代中，观察到抗氧化基因如超氧化物歧化酶2（SOD
2）持续抑制，可能导致神经元脆弱性和自闭症样行为。
3.4 激素失调
雌激素信号改变可能参与代谢和神经发育通路，但人类证据有限。雌激素受体（ERα和ERβ）在葡萄糖稳态、炎症调节和神经发生中发挥关键作用。实验证据表明，雌激素信号激活通过减少祖细胞增殖和调节与ASD相关基因破坏的表型结局来调节神经发育，提示生理性雌激素信号可能对ASD相关神经发育改变具有神经保护作用。相反，产前雌激素暴露与ADHD发展的关系尚不明确，但新兴证据显示ADHD症状在患病女性月经周期中波动，且ADHD儿童血清G蛋白偶联雌激素受体水平降低，支持雌激素信号紊乱与ADHD病理生理的可能联系。孕激素可增加肝脏糖异生，但对胰腺具有稳态作用，诱导胰岛素分泌，提示在胰岛素作用迟缓或胰岛素抵抗（如母体糖尿病或GDM）情况下，孕激素破坏葡萄糖稳态，加重高血糖。产前暴露于高水平孕激素增加后代ASD风险，可能连接母体糖尿病与后代ASD风险增加，但在ADHD患者中未发现一致结果。与ASD相比，将母体糖尿病与ADHD关联的机制证据较少，提出通路包括多巴胺失调、执行功能发育改变和应激轴编程，但多为间接证据或源自动物和神经内分泌模型。尽管ASD在机制通路研究方面更广泛，但ADHD展现出更一致的流行病学关联，其生物学机制仍不明确。
3.5 雄激素暴露
雄激素在胎儿性别分化和妊娠维持中发挥生理作用，妊娠期循环水平自然升高。但代谢紊乱（包括糖尿病）女性在妊娠期可出现超生理水平的雄激素浓度。Gunes等人（2020）提示产前高雄激素暴露可能增加后代神经发育障碍（包括ASD和ADHD）风险。ASD和ADHD均表现出明显的男性优势，支持雄激素介导机制在疾病易感性中的潜在作用。然而，产前雄激素暴露与人类ASD和ADHD的直接证据仍然有限且多为推断性。
3.6 早产
母体糖尿病显著增加早产风险，而早产本身与ASD和ADHD强烈相关。早产儿（<33周）表现出更高的认知、行为和注意困难发生率，提示母体糖尿病通过早产间接影响神经发育结局。
3.7 混杂风险因素
母亲年龄、出生体重、生育治疗和母亲肥胖等混杂因素可增加糖尿病母亲后代患ASD的几率。除糖尿病外，这些因素独立或协同调节风险。
3.8 证据的批判性评估
大多数证据来自观察性队列和病例对照研究，由于残余和未测量的混杂（如母亲孕前肥胖、社会经济地位、遗传易感性、教育水平、生活方式、孕期用药和围产期并发症），难以建立因果关系。队列研究提供较强的时间推断，但仍易受未测量混杂和暴露/结局错误分类影响；病例对照研究更易受回忆偏倚和选择偏倚影响。ASD和ADHD诊断标准和确定方法在不同国家、医疗系统和研究期间存在差异，导致效应量异质性。随访时间和诊断年龄差异进一步影响发病率估计，尤其是ADHD在儿童早期可能漏诊。此外，多数研究无法完全考虑母亲代谢状态、血糖控制和治疗方式的联合影响，这些因素可能是效应修饰因子。发表偏倚也可能高估效应量。总之，尽管观察到一致关联，但证据仍为关联性而非因果性，需谨慎解读。
4 局限性（Limitations）
本综述受限于纳入研究的异质性、诊断定义的差异以及对观察性数据的依赖。此外，对混杂因素（如母体BMI、遗传和社会经济地位）的调整差异限制了研究间的可比性。机制解释主要基于临床前证据，应谨慎解读。
5 结论（Conclusion）
当前证据支持母体糖尿病与后代ASD和ADHD风险增加相关，其中ADHD的关联更强且更一致。风险大小因糖尿病类型、诊断时间、血糖控制以及母亲肥胖和年龄等因素而异。提出的机制包括高血糖诱导的氧化应激、表观遗传改变、激素失调和早产风险增加。尽管证据日益增多，但因果关系仍不确定，且结果存在异质性。需要设计良好的前瞻性研究，整合详细的表型分析、血糖谱和机制探索，以阐明这些关联并为糖尿病妊娠的预防策略提供依据。
