综述：小檗碱的抗癌潜力：分子通路及当前临床试验进展

《JSFA reports》：Anticancer potential of berberine: Molecular pathways and current clinical trial perspectives

　　

癌症因预后滞后、干预手段有限及治疗成本高昂，其死亡率持续攀升。当前癌症的多学科管理策略涵盖卫生干预、合成药物研发、放射治疗及膳食调整等。医护人员与营养师协作以降低肿瘤的恶性程度与疾病负荷。研究发现，mTOR/AKT、上皮-间质转化（EMT）、EGFR/ERK1及Rap/PI3K-Akt等通路及相关基因（CDK2、CCNB1、PCNA、PRIM1、ATF6）的表达异常，可显著增强机体的转移活性。药用植物及其生物活性成分——尤其是小檗碱，可有效抑制肿瘤转移。此外，小檗碱的生物利用度具备显著优化潜力，可通过联合D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、麦角新碱，或制备纳米乳液及纳米药物制剂实现提升。其抗氧化效应与超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性上调及丙二醛（MDA）水平降低密切相关。小檗碱通过诱导细胞凋亡、靶向促癌通路及调控相关基因表达，抑制肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭。尽管已有大量研究证实其抗癌潜力，但仍存在局限性：如机制性随机对照临床试验的缺乏、生物利用度优化瓶颈，及其在功能性食品与营养补充剂领域的应用前景仍需进一步探索。

引言

近几十年的现代化与工业化进程深刻改变了环境特征与人类生活方式。工业排放的持续性污染物直接或间接进入人体，干扰机体正常生理机能及各器官系统稳态。此类污染物可导致食品腐败变质，造成维持细胞功能所需的营养素供给不足。出于对食品安全与营养的考量，健康意识较强的人群更倾向于选择预包装食品，但此类食品中用于延长货架期的添加剂可干扰细胞生长与增殖，最终诱发异常肿瘤细胞形成。此外，久坐不动的生活方式会破坏免疫系统稳态，削弱机体应对环境变化与感染的防御能力，促进癌细胞发生发展及远端转移。癌症已成为全球范围内致死率最高的疾病之一，2024年美国预计因癌症死亡人数约611万。除遗传、环境、生活方式及膳食因素外，氧化应激也是癌症发病的重要驱动因素。尽管化疗、激素治疗及抗癌药物的应用已在一定程度上延缓了癌症进展，但合成药物与草本药物的协同效应仍需深入研究。草本药物提取自具有治疗功效的植物，不良反应较低。植物及其组分（花青素、儿茶素、黄酮醇等）、香辛料及谷物（大麦）均具备抗氧化、抗炎及细胞毒性作用。菠萝及其中特有的生物活性成分菠萝蛋白酶也被证实具有抗癌潜力。小檗碱是从小檗属植物、俄勒冈葡萄及北美黄连中提取的生物活性成分，兼具抗氧化、抗炎、抗突变、抗关节炎及降血脂等多重药理活性。凭借其广泛的生理调节功能，小檗碱已被广泛应用于营养补充剂与功能性食品领域，用于新型药物与治疗性食品的研发。本综述系统阐述了小檗碱对不同类型癌症的抗癌潜力，重点解析其核心分子靶点，包括凋亡诱导、细胞周期阻滞、增殖/迁移/侵袭/血管生成/转移抑制，以及相关信号通路（PI3K/Akt、mTOR、Wnt/β-连环蛋白、JAK/STAT、TGF-β/Smad、VEGF/HIF-1α）。同时，本文也探讨了小檗碱的生物利用度瓶颈及先进纳米制剂策略的研究进展。

生物利用度

小檗碱的生物利用度是决定其发挥生理功效的核心前提。然而，吸收效率低下限制了其进入细胞发挥作用，进而干扰机体稳态。影响小檗碱生物利用度的因素包括原料可获得性不足、摄入方式不当、肠道菌群代谢、吸收率低、代谢速度快及清除速率高等。口服生物利用度是其发挥药理及抗癌效应的关键决定因素。尽管小檗碱具有广泛的生物学活性，但口服后存在膜通透性低、肠道吸收差、P-糖蛋白介导的外排、首过效应显著、肝胆排泄快及清除迅速等问题，导致全身暴露量极低。因此，当前制剂研究已从单纯的小檗碱盐转向渗透促进剂、脂质载体、聚合物纳米粒、纳米晶体及自微乳化给药系统等方向，以提升溶出度、肠道转运效率、靶向释放性能及组织分布。近期研究证实，脂质基纳米粒（包括固体脂质纳米粒SLNs、纳米结构脂质载体NLCs、胶束及脂质体）、聚合物纳米粒（包括壳聚糖、海藻酸盐、葡聚糖及聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA）及石墨烯、树枝状大分子、金银纳米粒子等先进材料，是改善小檗碱递送效率的主要策略。药代动力学研究显示，D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）可通过调控P-糖蛋白活性，显著提升氯化小檗碱的肠道生物利用度。硫酸法提取的小檗碱相较于水提或甲醇提取产物，具有更高的生物利用度与抗菌活性。喷雾干燥法制备的小檗碱与桦木酸的复方制剂，可使Sprague Dawley大鼠血清中小檗碱与桦木酸的浓度分别提升3.4倍与3.9倍。麦角新碱可提升Sprague Dawley大鼠口服小檗碱的生物利用度，口服150 mg/kg氯化小檗碱后，麦角新碱可显著提高吸收速率并降低消除速率。脂质体制剂可实现小檗碱的缓释，提升口服吸收效率优于普通溶液剂。自微乳化给药系统的应用，可使盐酸小檗碱的血浆浓度较市售片剂提升2.4倍。纳米制剂可增加细胞内小檗碱蓄积，支持其与化疗药物的联合应用，提升肿瘤部位递送效率并降低脱靶毒性。但目前多数肿瘤靶向小檗碱纳米制剂仍处于临床前研究阶段，未来需采用标准化药代动力学参数，开展长期安全性评价、肿瘤靶向效率验证及临床终点评估，尤其聚焦于癌症预防与辅助治疗领域，对比自微乳化给药系统（SMEDDS/SNEDDS）、脂质体、固体脂质纳米粒/纳米结构脂质载体、纳米晶体及聚合物纳米粒的实际应用价值。

抗氧化潜力

活性氮（RNS）与活性氧（ROS）等自由基水平升高可诱发氧化应激，破坏免疫应答功能。自由基不仅干扰细胞正常生理功能，还可促进异常细胞增殖，损害细胞生长与活性。植物源化合物较动物源产品具有更强的自由基清除能力，而肉类及其制品可产生ROS、RNS、过氧化氢（H₂O₂）及硝酸盐等自由基。小檗碱等抗氧化成分可通过中和自由基活性，降低人群疾病负担。DPPH与ABTS法测定显示，盐酸小檗碱可通过增强自由基中和能力降低体内自由基水平。小檗碱基席夫碱的自由基清除能力显著高于纯品小檗碱，其半数抑制浓度（IC₅₀）为18–108 μg/mL。DPPH、FRAP及ABTS法检测证实，特定衍生物8p因亲脂性与供电子能力表现出优异的抑制活性。粗提小檗提取物与小檗碱的抗氧化能力对比实验显示，两者均可通过激活超氧化物歧化酶（SOD）与谷胱甘肽过氧化物酶发挥中和效应。一氧化氮与超氧阴离子中和实验也证实了小檗碱的抗氧化活性。研究人员以黄芪胶与阿拉伯胶为基质合成的小檗碱纳米复合物，表现出强效抗氧化能力。DPPH、过氧化氢抑制及脂质过氧化产物丙二醛（MDA）检测显示，盐酸小檗碱脂质体凝胶在0.4–2 mg/mL浓度范围内具有显著的抗氧化活性。小檗碱衍生物的IC₅₀值为2.3 μM，优于纯品小檗碱（IC₅₀=0.7 μM）。在对乙酰氨基酚诱导的80只雄性Wistar大鼠肝损伤模型中，小檗碱可通过提升血清SOD、GPx及过氧化氢酶（CAT）浓度发挥抗氧化作用。人中性粒细胞中活性氧水平的显著降低，也印证了小檗碱的抗氧化效应。值得注意的是，抗氧化活性虽可通过减轻氧化应激介导的细胞损伤间接参与癌症预防，但其本身并非小檗碱抗癌潜力的直接机制。因此，本研究将DPPH、ABTS、FRAP、ROS、SOD、GPx、CAT及MDA等相关研究作为氧化应激调控的证据单独阐述，而将凋亡、细胞周期阻滞、增殖/迁移/侵袭/转移抑制、血管生成抑制及癌症相关信号通路的研究归入抗癌机制部分详述。

临床试验

小檗碱通过下调腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）及调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路表达，诱导细胞生长停滞、增殖抑制及凋亡激活。针对人头颈部鳞状细胞癌的研究显示，12.5 μM与25 μM小檗碱可通过上调FasL、TNF相关凋亡诱导配体、Bad、Apaf-1、Bax及caspase-9表达，同时下调Bcl-xL与Bcl-2表达，发挥细胞毒性效应。小檗碱与多柔比星联用对A549与Hela细胞系的剂量依赖性抑制作用，也在给药24 h后通过凋亡通路激活得到证实。小檗碱对人卵巢癌的保护机制研究揭示，其可通过下调Bcl-2与存活素（survivin）表达、上调BAX表达发挥抗癌作用。50 μM/d剂量的小檗碱及其衍生物（NAX012、NAX013、NAX014、NAX035）对乳腺癌抗转移活性的研究显示，NAX014的肿瘤抑制效果优于其他合成衍生物，其作用机制与HER-2/neu表达下调相关。胶原负载的金纳米粒子联合小檗碱对Her-2阳性乳腺癌细胞的干预研究，证实该组合可通过抑制细胞增殖、生长及迁移发挥肿瘤抑制作用。小檗碱联合放射线对肝癌细胞的影响研究显示，二者协同作用可通过激活Bax、p38 MAPK及caspase-3表达抑制肿瘤进展。小檗碱与高良姜素联用也可通过下调β-连环蛋白与Wnt3a表达，协同抑制肿瘤生长与基因表达。尽管小檗碱在多种体外模型与动物实验中均显示出抗癌效应，但目前临床试验数量有限，且多集中于结直肠癌复发的化学预防，而非有效治疗。一项在中国多家医院开展的随机双盲安慰剂对照试验纳入18–75岁受试者，结果显示每日两次口服0–3 g小檗碱安全性良好，无严重不良反应，且可显著降低结直肠癌复发风险，证实其化学预防潜力。现有证据支持小檗碱对乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、骨癌及肾癌的化学预防作用，但针对其治疗潜力的临床试验仍十分匮乏。未来临床试验需扩大样本量，采用标准化制剂，监测药代动力学参数，开展剂量-效应关系研究，进行长期安全性评估，并以腺瘤复发、无进展生存期、总生存期、肿瘤缓解率、生活质量及与放化疗相互作用等作为临床终点指标。

抗癌机制概述

口腔癌、食管癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、胃癌、前列腺癌及子宫癌等多种恶性肿瘤严重威胁人类健康与寿命。以小分子生物活性成分小檗碱为代表的天然产物，经大量临床前研究、临床试验及啮齿类动物实验证实具有肿瘤抑制活性。其抗转移作用涉及生长因子、酶及激酶的调控等多个机制。吡唑衍生物P-6被证实是靶向极光激酶A（Aurora-A kinase）的关键抗增殖剂。小檗碱的抗癌特性主要通过以下途径实现：诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、减轻氧化与炎症应激、抑制血管生成，以及减少肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭与转移。

乳腺癌

乳腺癌是全球女性高发恶性肿瘤，年死亡人数约670万，BRCA1、BRCA2、P53基因突变、环境因素及免疫功能紊乱是其主要诱因。流式细胞术、MTT法及Western blotting分析显示，小檗碱可通过下调CDK1与细胞周期蛋白A表达，抑制BT-549、MDA-MB-231、MDA-MB-453及MDA-MB-468等细胞系的增殖与活力。针对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系（MDA-MB-468、BT-20、HCC70、HCC38、MDA-MB-231、HCC1143、HCC1937及BT-549）的研究表明，小檗碱对BT-20、MDA-MB-468及HCC70的增殖抑制作用最强，IC₅₀分别为0.48 μM、0.23 μM及0.19 μM。细胞增殖与乳酸脱氢酶检测显示，小檗碱可显著抑制MDA-MB-231细胞系的增殖与迁移，并下调白细胞介素-1α、白细胞介素-6、白细胞介素-1β及TNF-α表达。小檗碱还可通过调控HMGB1-TLR4通路抑制乳腺癌生长与增殖。胶原负载的金纳米粒子联合小檗碱可抑制Her-2细胞增殖，同时通过上调p21与Bax表达激活凋亡过程。运动联合小檗碱干预可通过提升细胞因子、短链脂肪酸及Fas、Fadd、Bid表达，同时抑制XIAP与Bcl-2表达，降低乳腺癌发病风险。小檗碱通过下调GSK-3β与E-钙黏蛋白表达，抑制细胞周期进程、细胞增殖及β-连环蛋白活性。小檗碱与大黄素联用可通过下调盐诱导激酶3，显著抑制mTOR/Akt通路介导的乳腺癌进展。姜黄素、小檗碱与槲皮素的联合应用对MDA-MB-468及MDA-MB-231细胞系的抑制作用显著优于单药治疗。小檗碱与多柔比星复合纳米纤维可上调caspase-3表达、下调Bcl-2表达，从而抑制MCF-7细胞系肿瘤生长。

前列腺癌

前列腺癌是全球男性第二大常见癌症，每8名男性中即有1人患病，DNA损伤与雄激素受体高敏感性是其核心病因。5 μM小檗碱可显著抑制PC3细胞系的转移与生长。50 mg/kg剂量小檗碱灌胃可减轻大鼠良性前列腺增生模型的氧化应激，下调白细胞介素-1β、TNF-α、CAT及SOD水平，同时提升睾酮与二氢睾酮水平。小檗碱的抗转移作用主要源于其对细胞生长、表皮生长因子受体及前列腺特异性抗原的失活效应。黄连及其活性成分小檗碱干预大鼠良性前列腺增生模型28天的研究显示，二者可通过下调ROCK-1表达与抑制钙内流，减轻前列腺病变。小檗碱通过抑制PIM1激酶活性发挥抗突变作用，靶向杀伤前列腺癌细胞。0–50 μM小檗碱可抑制p53介导的异常细胞生长与增殖，延缓前列腺癌进展。小檗碱可阻断雄激素受体蛋白及其配体结合变异体的功能，从而抑制前列腺癌发生。Transwell迁移与Matrigel侵袭实验证实，小檗碱可通过下调I型胶原α2链、血小板衍生生长因子受体β及骨形态发生蛋白7等间质蛋白表达，抑制上皮-间质转化，减缓PC-3细胞生长与运动能力。10 μM小檗碱可阻滞PC-3与RM-1前列腺癌细胞于G₀/G₁期，抑制生长与转移。小檗碱还可提升前列腺癌（DU-145与LNCaP）的放射敏感性，该效应与VEGF及HIF-1α表达下调相关。

胰腺癌

胰腺癌死亡率持续攀升，2020年全球死亡病例约470万。p16、DPC4、TP53及KRAS等基因变异是其主要驱动因素。生物信息学分析显示，氯化小檗碱可通过抑制CXCR4、ICAM1、PTGS2及CAPS3表达，阻断胰腺腺癌的增殖与集落形成。小檗碱可抑制胰腺癌细胞侵袭与迁移，并通过破坏线粒体功能干扰柠檬酸与能量代谢，下调ACO1、ACLY及SLC25A1表达。小檗碱与大黄素联用可协同调控细胞外基质蛋白、EMT、EGFR/ERK1及LAMB3表达，抑制胰腺导管腺癌进展。针对胰腺癌干细胞的研究显示，小檗碱可通过下调EMT通路及Ki67表达，抑制肿瘤细胞增殖与干性维持。小檗碱联合奥拉帕利可通过下调PARP与Rad51表达，诱导凋亡并抑制增殖。在胰腺导管腺癌模型中，小檗碱通过上调Rap1/PI3K-Akt信号通路，诱导细胞周期阻滞与凋亡。小檗碱还可调控细胞周期与DNA复制相关基因（AURKA、MYC、TOP2A、CDK2、CTNNB1、CCNB1、MCM2），抑制肿瘤细胞生长与扩散。在胰腺上皮内瘤变模型中，小檗碱通过激活AMPK通路并抑制糖酵解，减少癌前病变的发生。小檗碱可通过下调乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制肿瘤细胞生长与代谢活性。在雨蛙素诱导的慢性胰腺炎模型中，小檗碱通过下调TGF-β1/Smad通路、I型胶原、III型胶原及α-平滑肌肌动蛋白表达，减轻氧化应激、纤维化及胰腺组织损伤。

结肠癌

结直肠癌年死亡率约为13/10万，男女均可发病。小檗碱可通过调控β-连环蛋白通路抑制人结肠癌细胞活力。其抗突变作用与细胞周期阻滞、Wnt/β-连环蛋白通路抑制及SREBP-1、SREBP裂解激活蛋白下调相关。小檗碱联合益生菌干预28天可抑制新生瘤生长，提升拟杆菌门与变形菌门丰度，同时下调HDAC1 mRNA表达，抑制HT29细胞增殖。小檗碱通过下调PI3K、AKT及p-AKT表达，上调PTEN表达，诱导人结肠癌细胞凋亡。线粒体核糖体蛋白11、15、30、37及52的调控也参与小檗碱抑制结肠癌细胞增殖的过程。Hedgehog通路是结肠癌侵袭的关键驱动因素，小檗碱可通过阻滞细胞周期、诱导凋亡及抑制Hedgehog信号通路活性，减少小鼠结肠癌细胞生长。小檗碱还通过下调IL-10、DNMT1、c-Myc及DNMT3B表达，抑制结肠癌进展。此外，小檗碱可通过调控c-MYC、HIF1α、视黄醇X受体α、DNA复制相关基因（PCNA、MCM4、MCM5、PRIM1、MCM7、FEN1）、旁分泌音猬因子通路、端粒酶逆转录酶（TERT）活性及乙酰辅酶A羧化酶/脂肪酸合酶信号通路，发挥肿瘤抑制作用。

肝癌

2020年全球肝细胞癌死亡病例约83万，感染、慢性炎症、遗传缺陷及毒素暴露是其主要诱因。MTT法检测显示，小檗碱与白藜芦醇联用可使Hep-G2细胞活力下降约20%，Hep-G3细胞活力下降约40%。小檗碱可通过p53依赖性途径下调Hep-G3B癌细胞DNA甲基转移酶3b，诱导凋亡。小檗碱（60 mg/kg与120 mg/kg）干预小鼠肝细胞癌模型3个月，可下调细胞周期蛋白D1、血清肝功能指标及甲胎蛋白水平，减轻肝脏病变。小檗碱通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）活性、阻断癌细胞与肝星状细胞的相互作用，以及抑制上皮-间质转化、Wnt/β-连环蛋白、PI3K/Akt及TGF-β/Smad通路，发挥肝保护作用。具体机制包括：调控转谷氨酰胺酶2（TGM2）活性与黏附相关标志物，抑制HepG2细胞生长；下调C/EBP同源蛋白（CHOP）、激活转录因子6（ATF6）及葡萄糖调节蛋白78（GRP78）等内质网应激标志物，减轻肝损伤；下调CD44与EMT通路，抑制肝癌细胞活力、侵袭与转移；调控CD36、脂肪酸合酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）、PPARα及脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）等脂代谢基因，改善胰岛素敏感性与脂质代谢；下调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），抑制肿瘤生长与缺氧相关进展；下调β-连环蛋白与mTOR活性，抑制细胞增殖与肿瘤进展；调控血脂谱、低密度脂蛋白受体（LDLR）及微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）表达，降低非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发生风险与严重程度；通过p62-Nrf2-PPARα通路减轻炎症与肿瘤增殖。

胃癌

小檗碱可通过激活细胞自噬、抑制细胞活力及失活Akt、mTOR与MAPK通路，减轻BGC-823胃癌的恶性程度。小檗碱可抑制MKN-45与HGC-27胃癌细胞增殖，下调IL-6表达并阻滞JAK2/STAT3通路。在BGC-823/DDP与SGC-7901/DDP顺铂耐药细胞系中，小檗碱可降低耐药相关蛋白表达，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，同时激活凋亡通路逆转耐药。小檗碱通过下调PP2A/GSK3β/MCL-1表达及失活HNF4α-WNT5a/β-连环蛋白信号通路，抑制胃癌细胞增殖。小檗碱纳米粒可通过阻滞细胞周期、调控caspase-3、KLF7、miR-185-5p及DNA甲基转移酶（DNMTs）表达，发挥抗突变作用。分子对接与蛋白互作网络分析显示，小檗碱通过上调TP53与AMPK通路、下调MAPK3/1表达，激活凋亡通路抑制胃癌增殖。小檗碱纳米脂质体对胃癌细胞的IC₅₀为52 μg/mL，优于游离小檗碱的66 μg/mL。Fe₃O₄@CMCS-BBR磁性纳米粒可诱导54%的凋亡率，显著下调BGC-823细胞生长。在MNNG诱导的大鼠萎缩性胃炎模型中，小檗碱可上调LC3-II、Beclin-1与PTEN表达，下调TNF-α、IL-6、IL-8、胃泌素-17（G-17）、TGF-β1及IL-1β表达，发挥保护作用。

肾癌

小檗碱介导的光动力疗法对肾细胞癌具有剂量与时间依赖性的细胞毒性，可通过上调Polo样激酶3（PLK3）、下调血管内皮生长因子-D（FIGF）与人端粒酶逆转录酶（TERT）表达，增强自噬与凋亡，诱导细胞死亡。5 mg/kg与10 mg/kg小檗碱可下调顺铂诱导的肾衰竭模型血清肌酐与血尿素氮水平，通过上调肾脏损伤分子-1（KIM-1）、Parkin、PINK1及LC3 II/LC3 I表达，下调p62表达，减轻肾毒性。小檗碱通过与CPT1A、APP、PLK1、ACOX1及TYMS等促癌靶蛋白结合，抑制肾细胞癌增殖。小檗碱与马兜铃酸形成超分子自组装结构，可阻断其肾毒性作用。小檗碱还可减轻多柔比星诱导的肾毒性，抑制炎症、凋亡及组织损伤。50 mg/kg与100 mg/kg小檗碱可减轻环磷酰胺诱导的肾毒性，上调SOD、CAT、GSH及GPx等抗氧化酶水平，下调IL-1β、TNF-α、一氧化氮、肌酐、KIM-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）及MDA水平。小檗碱可降低尿酸、肌酐及血尿素氮水平，抑制IL-18、IL-1β、caspase-1、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）及NLRP3炎症小体表达，发挥肾保护作用。在糖尿病肾病模型中，300 mg/kg小檗碱干预3个月可上调PPARα、ACOX1、CPT1、线粒体ATP生成、PGC-1α及AMPK信号通路，促进细胞内脂解。小檗碱还可通过下调NF-κB、ROS、IL-6、Bax、caspase-3及TNF-α表达，减轻多柔比星诱导的肾损伤，并通过上调Nrf2/HO-1表达、抑制PARP/Beclin-1及p38/Jnk磷酸化，降低肾毒性。

肺癌

40 μg/mL、80 μg/mL及120 μg/mL小檗碱干预1天与2天，可通过调控凋亡信号调节激酶1（ASK1）与JNK激活，抑制肿瘤生长并诱导凋亡。小檗碱通过下调LIG1、POLE2、RRM1、RRM2表达及抑制DNA复制，阻滞肺癌细胞增殖。其衍生物9-O-癸基小檗红碱溴化物（B6）与9-O-十二烷基小檗红碱溴化物（B7）可通过激活细胞周期抑制肺癌进展。小檗碱联合埃克替尼可通过下调表皮生长因子受体（EGFR）、升高细胞内ROS水平及抑制细胞生长，协同抑制H460与H1299肺癌细胞。小檗碱可抑制人肺癌A549细胞系的增殖、迁移与侵袭。小檗碱联合奥希替尼可通过灭活MET通路，协同逆转肺癌耐药。具体机制包括：小檗碱负载液晶纳米粒可调控上皮细胞黏附分子（EpCAM）、骨桥蛋白、碳酸酐酶IX及雌激素受体α等肿瘤相关蛋白，抑制小鼠肺癌进展；调控肽基精氨酸脱亚胺酶4（PADI4）相关巨噬细胞功能，降低肺部病变发生率；上调PTEN与p53表达、调控角蛋白18（KRT18），抑制A549细胞增殖与迁移；抑制PI3K/Akt通路及细胞周期标志物cyclin E2（CCNE2）、驱动蛋白家族成员20A（KIF20A），降低细胞活力、侵袭与增殖能力；激活miR-34a-5p、抑制HOX转录反义RNA（HOTAIR）与EMT通路，减少上皮-间质转化与转移；联合低温等离子体通过抑制PI3K/Akt通路，抑制肿瘤生长与转移；金纳米粒子联合小檗碱可通过增强光损伤效应，降低细胞活力与肺癌发病风险。

膀胱癌

小檗碱可通过下调JAK1-STAT3、上调miR-17-5p表达，抑制膀胱癌细胞增殖；同时下调PI3K/Akt与Rad51表达发挥抗肿瘤作用。在BUIU-87与T24膀胱癌细胞中，小檗碱可通过阻滞细胞周期、上调caspase-3与caspase-9表达激活凋亡。其抗T24膀胱癌作用还与上调Bax、caspase-3、caspase-9、p53及p21表达，下调乙酰肝素酶激活，以及抑制JAK1-STAT3与PI3K/Akt信号通路相关。

宫颈癌

宫颈癌主要由人乳头瘤病毒（HPV）持续感染驱动，HPV可抑制p53与Rb等抑癌蛋白，激活促癌基因。小檗碱可通过下调波形蛋白、N-钙黏蛋白与MMP-9表达，上调E-钙黏蛋白表达，抑制人宫颈癌细胞增殖、迁移与侵袭。小檗碱还可通过下调HIF-1α与磷酸化PI3K表达，抑制宫颈癌增殖。小檗碱纳米乳液可增加宫颈癌细胞与角质形成细胞ROS水平，促进肿瘤细胞死亡。术后120例宫颈癌患者每日三次口服300 mg小檗碱，可减少1级直肠炎的发生次数、缩短持续时间并延迟发作时间，改善生活质量。小檗碱与儿茶素纳米粒可通过破坏线粒体膜活性、激活凋亡通路，协同抑制宫颈癌增殖。

子宫癌

子宫癌常表现为阴道不规则出血、缺铁性贫血、流产及不孕。10–50 μM小檗碱干预24或72小时，可阻滞人子宫平滑肌瘤细胞于G₂/M期，下调细胞周期蛋白A1、B1与CDK-1表达，上调CDK4、p21与p53表达，抑制肿瘤转移。小檗碱通过激活TLR-2/p-PI3K/p-AKT与Keap1/Nrf2信号通路，抑制LPS诱导的上皮-间质转化及miR-429表达，减轻子宫癌进展。小檗碱与二甲双胍联用可通过调控AMPK/AKT/mTOR通路，协同改善多囊卵巢综合征（PCOS）。小檗碱可通过调控Nrf2信号通路，增强LPS诱导的牛子宫内膜细胞凋亡与自噬活性。小檗碱可调控黄体生成素、绒毛膜促性腺激素及细胞色素p450的mRNA表达，下调LPAR3与整合素αvβ3，改善PCOS症状。45只雌性昆明小鼠模型显示，小檗碱可上调睾酮与雌二醇水平，下调KRAS、Racl、Akt3、Erα及PTEN表达，减轻PCOS严重程度。10 μM与30 μM小檗碱可显著抑制NALM6细胞增殖，调控孕激素膜受体β（mPRβ）表达，发挥抗癌作用。

骨癌

骨肉瘤好发于25岁以下人群，以骨矿化与骨量失控性丢失为特征，导致骨脆性增加。小檗碱负载纳米羟基磷灰石/明胶支架可实现38%–80%的骨肉瘤细胞杀伤率，抑制集落形成。小檗碱缓释纳米脂质体对Soas2骨肉瘤细胞的IC₅₀为52.2 μg/mL，显著优于游离小檗碱的137.3 μg/mL，并可抑制癌细胞转移。小檗碱通过下调MAPK通路、基质金属蛋白酶-2与EMT、Rad51、AKT/MTORC1、p38MAPK/NF-κB通路，以及调控EGFR-MAPK-Runx2、RAS/MAPK/FOXO/HIF-1与IGF-1R/PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制骨癌细胞增殖。小檗碱四面体网络核酸较游离小檗碱可更显著提升骨形成、骨密度与骨基质质量。小檗碱可上调碱性磷酸酶（ALP）、成骨细胞特异性转录因子（osterix）、Runx2及骨形态发生蛋白4（BMP4）表达，促进成骨潜能。Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活可促进I型胶原、骨桥蛋白、骨钙素及骨连蛋白分泌，调控骨髓间充质干细胞成骨分化。3–30 μM小檗碱可剂量依赖性地上调Runx2与Wnt/β-连环蛋白通路，促进骨髓间充质干细胞成骨基因表达。小檗碱还可通过下调Akt磷酸化抑制核因子-κB（NF-κB）激活，上调破骨细胞中caspase-3活性，调控NF-κB与Akt信号通路敏感性。

结论

癌症是一种进行性病理状态，通过干扰正常细胞生长导致肿瘤发生。小檗碱作为生物活性成分，在癌症管理中发挥积极作用。通过纳米化靶向递送技术可显著提升其生物利用度，减少降解并增强疗效。小檗碱可抑制受损细胞的转移、增殖与侵袭，并促进凋亡进程，延缓癌症进展。其抗癌机制涉及下调EGFR、MMP-9、Bcl-2、TNF-α、IL-1及IL-6等促癌基因与通路，同时上调p53、PARP、BRCA1、BRCA2及Rb1等抑癌基因功能。然而，小檗碱的临床应用受限于其药代动力学特征：口服吸收差、水溶性低、肠道通透性不足、P-糖蛋白介导的外排效应、代谢迅速及全身生物利用度低。因此，需进一步开展药代动力学研究以支持其治疗潜力验证，并推进临床前试验以明确治疗窗。