《Frontiers in Immunology》：Imaging predictors of response and outcomes after CAR T-cell therapy in lymphoma: from clinical trials to real-world practice
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嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗已革新复发或难治性大B细胞淋巴瘤的治疗格局，真实世界实践中总体缓解率与关键临床试验结果基本相当。然而，真实世界队列的无进展生存期始终更短，提示基线疾病特征对长期结局的影响可能超过初始治疗敏感性。本综述探讨基线氟代脱氧葡萄糖正电子
嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗已革新复发或难治性大B细胞淋巴瘤的治疗格局，真实世界实践中总体缓解率与关键临床试验结果基本相当。然而，真实世界队列的无进展生存期始终更短，提示基线疾病特征对长期结局的影响可能超过初始治疗敏感性。本综述探讨基线氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（FDG PET/CT）特征作为淋巴瘤CAR-T细胞治疗后应答及生存预测因子的作用。研究人员综合了已确立的影像学预测因子的相关证据，包括总代谢肿瘤体积、结外疾病分布与部位特异性器官受累、大包块病变，同时讨论了新兴生物标志物如身体成分指标。尽管大量证据显示这些影像学特征与结局相关，但测量方法异质性、定义不一致及缺乏前瞻性验证限制了其临床推广。研究人员提出了结构化基线影像学评估的实践考量，包括一份报告清单，旨在确保对具有明确或潜在预后价值的影像学特征进行系统性记录。通过将描述性分期转向结构化、预测性的基线影像学评估，放射科医师与淋巴瘤临床医师可优化CAR-T细胞治疗不断拓展领域中的治疗前风险分层，助力更精准的治疗决策。
引言
嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗重塑了复发或难治性淋巴瘤的治疗模式。靶向CD19的产品，包括axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel及lisocabtagene maraleucel，已在大B细胞淋巴瘤（LBCL）中诱导出持久缓解，后续获批适应证进一步将该治疗平台拓展至套细胞淋巴瘤与滤泡性淋巴瘤。随着CAR-T细胞治疗从临床试验转入常规实践，临床核心问题已从“CAR-T细胞能否诱导缓解”转向“为何部分患者获得持久缓解，而另一些患者即使接受相同细胞产品仍出现早期进展”。基于注册库与荟萃分析的研究显示，真实世界实践中的总体缓解率基本得以维持，但无进展生存期常短于关键临床试验报道，凸显了优化治疗前风险分层的必要性。这一需求在淋巴瘤领域尤为突出，因基线影像学十分适用于治疗前风险评估。依据卢加诺分类，氟代脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET/CT）是FDG高摄取淋巴瘤的标准分期工具，也是CAR-T细胞治疗场景中治疗前评估的主要影像学方法。卢加诺分类为淋巴瘤的初始评估、分期及疗效评估提供了标准框架，依据淋巴结与结外受累情况界定疾病范围，并采用基于PET/CT的代谢疗效标准将治疗应答分为完全代谢缓解、部分代谢缓解、代谢稳定疾病及代谢进展疾病。与传统临床危险因素不同，单次基线PET/CT检查可同步捕捉疾病负荷、代谢活性及解剖分布信息。早期研究证实，较高的基线总代谢肿瘤体积（TMTV）及相关容积参数与CAR-T细胞治疗后不良结局相关。近期多中心真实世界数据进一步拓展了这一概念，显示结外疾病存在部位特异性预后意义，部分解剖腔室可作为相对“庇护所”，局部清除率低且同部位复发常见。上述发现共同提示，基线影像学包含的预测信息是多维度的，不仅包括疾病负荷程度，还涉及受累部位、分布广度及影像学评估背景。尽管相关证据不断丰富，CAR-T细胞治疗领域的影像学文献仍呈碎片化，存在分割方法异质、扫描时间点不统一、高危影像学特征定义不一致及与常规临床决策整合不足等问题。因此，对基线影像学预测因子进行整合概述恰逢其时。本综述综合了淋巴瘤CAR-T细胞治疗前与应答、早期进展及生存相关的影像学特征的现有证据。尽管目前最强证据来自LBCL，但随着CAR-T细胞治疗的持续拓展，同一概念框架也可能适用于其他淋巴瘤亚型。研究人员同时讨论了系统性基线影像学评估的实践考量，以期规范报告流程并促进常规实践中的风险分层。
临床实验与真实世界结局
靶向CD19的CAR-T细胞治疗在LBCL中的疗效已在复发或难治性场景下的关键单臂研究中确立。ZUMA-1研究中，axicabtagene ciloleucel的总体缓解率（ORR）达83%，完全缓解（CR）率为58%。JULIET研究中，tisagenlecleucel的ORR为52%，CR率为40%；TRANSCEND NHL 001研究则显示lisocabtagene maraleucel的ORR为73%，CR率为53%。ZUMA-1的长期随访进一步证实了部分患者的持久缓解，支持CAR-T细胞治疗在LBCL中的治愈潜力。该治疗平台目前已进入二线治疗场景，随机试验证实其疗效优于传统挽救化疗序贯自体干细胞移植。随着上述产品进入常规临床实践，大型真实世界队列中呈现出一致且具有临床意义的模式：初始缓解率基本维持，但缓解持久性下降。一项针对真实世界研究的系统评价与荟萃分析显示，汇总ORR为73%，CR率普遍介于40%-55%，与关键临床试验结果大体相当。相比之下，常规实践中的中位无进展生存期（PFS）通常为3-5个月，而ZUMA-1中为5.9个月。同样，CIBMTR注册数据库数据显示，真实世界中tisagenlecleucel的24个月PFS率仅为28.4%。这种“初始缓解保留但持久性降低”的模式在多个队列与产品中均有观察到，提示试验人群与日常诊疗患者之间存在系统性而非偶然的差异。多种因素可能导致这一结局差距。与关键试验人群相比，真实世界队列富集了国际预后指数评分更高、既往治疗线数更多、体能状态更差及合并症负担更重的患者。尽管这些临床特征部分解释了生存结局较差的原因，但无法完全阐明“初始肿瘤敏感性保留但长期疾病控制不佳”的分离现象，该模式已被多个真实世界队列报道，并被解读为反映了常规危险因素未涵盖的疾病生物学特征。这一观察结果提示，常规临床危险因素未能充分捕捉的基线疾病特征——尤其是影像定义的肿瘤负荷、疾病分布及器官特异性受累等特征——可能在决定CAR-T细胞治疗结局中发挥独立作用。下文将梳理具体基线影像学预测因子的现有证据，以解释这一差距并优化治疗前风险分层。
基线影像学结局预测因子
与结局相关的基线影像学预测因子包括TMTV、总病灶糖酵解（TLG）、结外疾病、大包块病变及身体成分指标。本综述中基线影像学指用于CAR-T细胞治疗前表征疾病负荷与分布的FDG PET/CT检查。但“基线”的定义需谨慎解读，因PET/CT可在CAR-T工作流程的不同节点实施，包括初始治疗评估、白细胞单采前后、桥接治疗后或淋巴清除化疗前。这些时间差异可能影响测量的肿瘤负荷、结外疾病分布及影像学标志物的表观预后价值。因此，解读下述研究时需考虑基线扫描相对于白细胞单采、桥接治疗、淋巴清除及回输的时间关系。本综述中“基线”指用于治疗前风险评估的治疗前PET/CT，同时承认其与回输的时间关系在不同患者与中心存在差异。
总代谢肿瘤体积及相关容积参数
基线FDG PET/CT测量的TMTV量化了所有受累部位的代谢活跃疾病总体积，是LBCL中CAR-T细胞治疗结局研究最深入的影像学预测因子。多个队列一致显示，较高基线TMTV与较差的无进展生存期及更高的早期治疗失败风险相关。Vercellino等报道，基线TMTV升高与早期进展独立相关，80 mL的阈值可识别出结局显著更差的亚组。Dean等同样显示，高基线TMTV患者接受axicabtagene ciloleucel治疗后疗效降低。Locke等进一步证实，当联合炎症标志物与产品属性考量时，依据Cheson 2007标准计算的至多6个靶病灶直径乘积之和估算的肿瘤负荷是临床结局的关键决定因素。这些数据支持基线容积负荷可捕捉常规临床预后变量未能完全反映的生物学风险。图1展示了一例典型病例：基线TMTV显著升高的患者获得初始缓解，但仍出现早期疾病进展。总病灶糖酵解（TLG）整合了肿瘤体积与代谢强度，在该场景中也显示出预后价值。多项PET/CT研究均显示TLG与不良结局的关联趋势与TMTV平行，最新系统评价与荟萃分析证实，基线TMTV与TLG均与CAR-T细胞治疗后的PFS及总生存期（OS）显著相关。因此，现有文献提示容积PET衍生标志物在方向上具有一致性，尽管TMTV仍是更常被报道且临床认可度更高的指标。这类参数的主要局限在于方法学而非概念层面。不同研究采用了固定标准化摄取值（SUV）阈值、SUVmax百分比法或软件特异性分割算法，导致TMTV值无法直接比较。报告的预后截断值也在不同队列与产品间存在差异。目前，TMTV及相关容积指标应被视为具有强研究价值、生物学合理性充分的稳健预测因子，但尚未达到可普遍应用于常规临床部署的标准化程度。
结外疾病与部位特异性结局
基线结外疾病已成为接受CAR-T细胞治疗的LBCL的另一重要影像定义风险特征。大型多中心真实世界研究显示，结外受累在该人群中十分常见，且常与更高总体疾病负荷、更差临床状态等其他不良基线特征并存。更重要的是，近期研究提示结外疾病的预后相关性无法仅通过“存在与否”的二元描述完全捕捉。结外受累部位数量及特定器官系统均可能影响结局。这种部位特异性视角对基线影像学解读尤为重要。Luna等显示，CAR-T细胞治疗的局部应答随结外受累部位存在显著差异；Iacoboni等证实，结外受累部位数量增加及特定器官腔室与疗效降低相关。图2展示了一例庇护所部位受累病例：肾上腺与胸膜病灶在CAR-T细胞治疗后进展。St-Pierre等同样证实，更高结外部位负荷与更差生存结局相关。综上，这些发现支持对基线PET/CT进行更精细的解读：放射科医师不仅要记录是否存在结外疾病，还需记录受累结外部位的数量及影响的器官系统。
大包块病变
大包块病变是基线影像上描述疾病范围的实用指标，但其定义在不同研究中存在差异。报道的最大病灶直径阈值从多项淋巴瘤治疗试验采用的7.5 cm到其他研究的10 cm不等。在CAR-T细胞治疗场景中，大包块病变似乎与其他不良基线特征（尤其是结外受累与高总体肿瘤负荷）聚集出现，而非作为完全独立的生物标志物。Iacoboni等的大型多中心分析中，大包块病变在结外受累患者中比单纯淋巴结受累患者更常见，符合更广泛的高危表型。图3展示了一例基线PET/CT显示大包块病变超过10 cm的典型病例。支持大包块病变为不良特征的证据具有临床直观性，但标准化程度低于TMTV。因此，大包块病变最好被视为需系统记录的重要基线描述指标，而非完全统一的独立生物标志物。实践中，记录最大病灶直径及优势大包块病变的解剖部位将提高跨研究可比性，并在联合TMTV与结外分布解读时增强临床阐释价值。
新兴影像学标志物
新兴影像学标志物日益提示，基线可用的预后信息不仅限于以肿瘤为中心的PET指标。常规PET/CT的CT组分衍生的身体成分分析尤其具有吸引力，因其无需额外影像学检查即可获取。在接受B系淋巴瘤CAR-T细胞治疗的患者中，较低的治疗前骨骼肌测量值与更高毒性及更差生存结局相关。同样，LBCL淋巴清除前的详细身体成分分析显示，肌少症与脂肪组织分布异常与CAR-T治疗后不良结局相关。这些发现具有重要价值，因其利用了标准诊疗影像中已嵌入的数据，使身体成分成为未来整合入基线风险评估的合理候选指标。密切相关的宿主状态标志物，如营养不良、恶病质及近期体重下降，也被证实为具有临床意义的预后特征。近期研究显示，治疗前营养不良或恶病质与CAR-T细胞治疗后更差结局相关，包括生存降低、住院时间延长及并发症负担加重。从基线PET/CT提取的影像组学特征也被探索作为LBCL CAR-T细胞治疗疗效的预测因子，但其可重复性、可解释性及超越既定PET衍生指标的增量价值仍需进一步验证。
基线影像学评估的实践考量
前文综述的证据表明，基线影像学包含的预测信息远超传统分期范畴。但要使这些信息具备临床实用性，必须以系统化方式捕捉并以跨机构可解读、临床可操作的形式报告。当前实践中，CAR-T细胞治疗前PET/CT报告常遵循标准淋巴瘤分期惯例，记录疾病存在及大致分布，但未一致记录具有潜在预后价值的特征，如容积肿瘤负荷、结外部位负荷、优势结外器官受累或大包块病变（采用标准化格式）。弥合可用影像数据与临床决策之间的鸿沟需要多项实践考量。
结构化报告
针对CAR-T细胞治疗场景的结构化基线影像学评估应优先一致记录最可能预后及影响治疗后解读的影像学特征。至少应包括：明确区分淋巴结与结外受累的总体疾病分布；结外受累部位数量及主要受累器官腔室；优势病灶的识别与测量，包括大包块病变记录及所用定义；若机构条件允许，定量容积参数如TMTV与TLG，并明确说明分割方法及应用的SUV阈值。目标并非强加僵化的报告模板，而是确保具有明确或潜在预后价值的关键影像学特征得到一致记录，以支持临床相关性分析、机构结局追踪及未来比较研究。拟定的清单（表3）旨在通过确保基线系统性记录具有明确或潜在预后价值的关键影像学特征，提升报告一致性与临床沟通效率。常规实践中，一致记录肿瘤负荷、结外部位负荷、优势病灶特征、大包块病变及扫描时间，可促进治疗前风险分层，为后续疗效评估提供标准化参照，并支持更精准的患者管理。此外，通用报告框架可助力机构结局追踪与未来比较研究。
扫描时间与桥接治疗窗
一个重要但常被忽视的问题是基线影像学检查相对于整个CAR-T细胞治疗工作流程的时间点。白细胞单采至淋巴清除化疗的间隔通常跨越数周，期间许多患者接受桥接治疗以控制疾病进展。因此，CAR-T细胞治疗初始评估时的PET/CT可能无法准确代表回输时的疾病状态。尽管部分中心在桥接治疗后、淋巴清除前复查PET/CT，但该实践尚未标准化，且淋巴清除前影像学相较于初始基线扫描的增量预测价值仍有待前瞻性界定。至少，影像学报告应明确说明检查时间相对于白细胞单采、桥接治疗及计划回输的关系，以便临床医师在恰当的时间背景下解读肿瘤负荷与疾病分布。
TMTV测量的标准化
TMTV作为临床生物标志物的主要局限并非缺乏生物学合理性，而是缺乏方法学统一性。不同的分割策略——包括固定SUV截断值、SUVmax百分比法及自适应软件驱动方法——可从同一扫描中产生差异显著的TMTV值。对于希望将容积PET参数纳入基线CAR-T细胞治疗评估的机构，可采取多项实用措施提升可重复性：对患者统一采用单一分割方法；记录所用软件平台及版本；明确报告SUV阈值或分割算法；将内部结果与采用类似方法学的已发表研究进行基准比对。尽管广泛的多机构共识是实现全面标准化的前提，但单个中心内的方法学一致性已能提升内部有效性并促进未来汇总分析。
与临床风险模型的整合
基线影像学参数不太可能取代既定的临床与实验室预后工具，但可对其形成有意义的补充。例如，CAR-HEMATOTOX评分已通过易获取的实验室变量验证为CAR-T细胞治疗后血液学毒性的预测因子。将TMTV、结外部位负荷或高危器官受累等影像定义特征纳入复合风险模型，可通过捕捉临床变量未涵盖的疾病范围与空间生物学维度，提升预后判别效能。在此背景下，整合PET衍生TMTV与临床变量的国际代谢预后指数近期已完成优化与验证，专门针对CD19靶向CAR-T细胞治疗的LBCL，进一步支持了代谢影像学参数在复合风险模型中的价值。尽管此类影像学特征是否能在现有模型基础上提供独立价值仍需前瞻性验证，但现有证据已为该整合提供了充分依据。
结论
CAR-T细胞治疗场景下的基线FDG PET/CT提供的不仅是分期快照。累积证据表明，治疗前影像学特征——包括总代谢肿瘤体积、结外疾病分布、部位特异性器官受累及大包块病变——与治疗结局相关，可能部分解释临床试验与真实世界人群间的生存差距。身体成分指标及PET/CT影像组学特征等新兴影像学标志物可能进一步优化治疗前风险分层，但其临床效用仍有待验证。将这些发现转化为实践，需要转变基线影像学的实施、解读与报告模式。对本综述概述的关键影像学特征进行结构化记录、定量测量方法标准化及影像学风险分层的前瞻性评估是实现这一目标的关键步骤。这些影像学标志物在优化治疗前风险分层方面前景广阔，但在常规纳入临床决策前仍需前瞻性验证。
