《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Gut–brain axis mechanisms of remote brain dysfunction after traumatic spinal cord injury: immune inflammation, the vagus nerve, and neuroendocrine pathways
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创伤性脊髓损伤（SCI）传统上被视为主要局限于损伤节段的中枢神经系统损伤。然而，越来越多的证据表明，SCI也可诱导远端脑区的神经炎症、认知衰退和情绪障碍，提示其病理影响是全身性的而非纯粹局部性的。SCI后的远端脑功能障碍不太可能由单一通路驱动，而可能源于全身性
创伤性脊髓损伤（SCI）传统上被视为主要局限于损伤节段的中枢神经系统损伤。然而，越来越多的证据表明，SCI也可诱导远端脑区的神经炎症、认知衰退和情绪障碍，提示其病理影响是全身性的而非纯粹局部性的。SCI后的远端脑功能障碍不太可能由单一通路驱动，而可能源于全身性炎症、自主神经失衡、神经内分泌失调及肠道稳态破坏的综合效应。与以往主要分别讨论SCI相关肠道菌群失调、神经炎症或肠-脑通讯的综述不同，本综述围绕“肠道源性病理信号”的概念对SCI相关肠道异常进行组织，并进一步区分直接SCI证据、跨疾病机制证据及提出的机制推论。具体而言，研究人员总结了SCI后肠道动力障碍、微生物代谢重塑、短链脂肪酸（SCFAs）异常、屏障脆弱性及黏膜免疫失衡如何可能产生持续性病理信号。随后研究人员分析了这些信号如何通过免疫炎症主轴、迷走神经中继分支和神经内分泌调节分支影响中枢神经系统，最终汇聚于以血脑屏障（BBB）损伤、神经炎症、突触可塑性缺陷及海马和内侧前额叶皮层（mPFC）等关键脑区功能障碍为特征的下游共同脑效应阶段。基于这一级联，研究人员提出了一个分层干预框架，包括上游恢复肠道稳态、中游调节器官间传递通路及下游保护脑效应机制。总体而言，本综述为理解SCI后远端脑功能障碍提供了一个证据分层的肠-脑轴框架，并强调了SCI特异性时间图谱和通路选择性因果验证的必要性。
**1. 创伤性脊髓损伤后的远端脑功能障碍与肠-脑轴视角**
创伤性脊髓损伤（SCI）传统上被理解为主要局限于损伤节段的中枢神经系统损伤。经典病理学框架强调原发性机械损伤及随后的继发性损伤级联，包括缺血缺氧、离子稳态破坏、兴奋性毒性、氧化应激及局部炎症放大。该框架可相对较好地解释损伤节段内神经元和胶质细胞的丢失以及运动和感觉障碍的发生，但不足以解释SCI后的全身性共病表型，例如远端脑区的神经炎症、认知衰退和情绪障碍。近年来，越来越多的证据表明，即使没有直接脑损伤，SCI也可诱导远端脑区的神经炎症反应和功能改变。临床上，SCI后抑郁患病率显著增加，慢性神经、精神及内分泌共病的长期风险也升高；认知障碍同样被日益认为是SCI后长期结局的重要组成部分，主要表现为注意力、执行功能、记忆和信息处理速度的损害。实验研究进一步表明，SCI可导致持续性脑部炎症和神经退行性变，而针对小胶质细胞介导的炎症过程的干预可减轻慢性脑病理并改善恢复结局。最近证据还显示，SCI后前额叶皮层存在远端神经炎症，提示SCI相关脑病理并不局限于经典易损区域（如海马）。总体而言，这些发现表明SCI后脑功能障碍并非局部脊髓病理的延迟延伸，而更可能具有进展性全身病理基础。
**2. SCI诱导的肠道稳态重塑与肠道源性病理信号的形成**
**2.1 SCI后自主神经和神经内分泌失衡：肠道稳态破坏的初始环节**
脊髓损伤不仅中断了损伤节段的局部神经传导，还深刻扰乱了中枢神经系统对外周器官的自主神经和神经内分泌调控。在自主神经层面，SCI（尤其是胸段及以上损伤）可中断脑干和脊髓上中枢对脊髓自主神经网络的下降控制，导致交感输出受损及肠道内原有的交感-副交感平衡破坏。临床研究显示，SCI患者可出现明确的神经源性肠功能障碍，其症状如腹胀、便秘和排便障碍提示损伤后肠道推进和排空功能持续受损。动物研究进一步表明，慢性高位SCI可延长全胃肠道转运时间，减少粪便排出量，并伴有结肠平滑肌胆碱能反应性降低，提示SCI可直接损害肠道推进功能。此外，迷走神经调节也可能在SCI后间接受损。尽管迷走神经纤维不通过脊髓到达胃肠道，但实验研究表明高位SCI可诱导胃迷走神经传入功能障碍，提示SCI可能通过改变局部胃肠道信号环境和脑干整合来间接影响迷走神经感觉-运动回路。同时，作为一种严重创伤事件，SCI还可诱导持续性神经内分泌应激反应，使外周长期暴露于失调的糖皮质激素和儿茶酚胺水平，从而重塑免疫稳态。从整体病理过程角度看，SCI后肠道重塑不应理解为单一时间点事件，而是一个随时间演进的动态级联：早期主要由自主神经失衡和神经内分泌重编程启动，导致肠道动力受损、黏膜分泌改变、局部微环境应激及早期屏障脆弱性；亚急性期，持续性动力障碍和黏膜微环境变化进一步重塑微生物生态位，促进微生物组成和代谢重塑，并导致短链脂肪酸（SCFAs）尤其是丁酸盐产量减少；慢性期，持续性肠道菌群失调、屏障调节受损、细菌移位及低度全身性炎症相互影响，维持并放大肠道源性病理信号。
**2.2 肠道动力障碍与微生物代谢重塑：从菌群失调到SCFAs异常**
在自主神经和神经内分泌失衡背景下，SCI后肠道最直接的功能后果之一是结肠转运延迟和排空效率降低。肠道动力障碍不仅延迟排便，还改变管腔内底物的滞留时间、局部理化环境及胆汁酸和可发酵底物的暴露，从而重塑肠道微生物生态位。既往研究表明，胃肠道转运时间本身可影响肠道菌群组成，且粪便SCFAs水平与结肠转运时间显著相关，加速肠道转运可增加远端结肠丁酸盐浓度。因此，SCI背景下肠道动力障碍不仅是神经源性肠功能障碍的表现，也是后续微生物代谢重塑的物理驱动因素。SCI后肠道菌群的变化可能从组成改变进展到功能紊乱。临床研究证实，SCI患者与健康对照之间肠道菌群结构存在显著差异，其中与肠功能障碍相关的微生物组成变化及产丁酸盐细菌减少是相对一致的结果。微生物功能重塑最重要的后果之一是SCFAs产量下降，尤其是丁酸盐。丁酸盐不仅是肠道菌群发酵膳食纤维的主要代谢终产物，也是连接微生物组成变化与宿主免疫稳态的重要介质。此外，丁酸盐是结肠上皮细胞的重要能量底物，直接参与屏障稳态维持。因此，SCI后肠道动力障碍和微生物重塑导致丁酸盐减少，其病理后果可能是双重的：免疫耐受和局部抗炎调节能力减弱，同时上皮屏障维持受损，使肠道更易出现通透性增加和炎症信号外溢。
**2.3 屏障脆弱性与黏膜免疫失衡：肠道源性病理信号的形成**
在肠道动力障碍、微生物组成改变及SCFAs缺乏之后，SCI后肠道病理过程的下一关键阶段是屏障脆弱性和黏膜免疫失衡的逐渐形成。动物研究表明，SCI可增加肠道通透性并促进细菌移位；大鼠模型显示损伤后肠道炎症反应增强；临床研究同样提示慢性SCI患者存在肠道稳态破坏、细菌移位及全身性炎症激活。总体而言，这些发现表明SCI后肠道异常不仅限于转运延迟或微生物组成改变，而是可能逐渐将肠道从维持宿主-微生物稳态的界面转变为以屏障脆弱性、黏膜易感性及持续性异常外周信号产生为特征的病理界面。在此背景下，微生物相关分子模式更可能异常暴露于肠道黏膜免疫系统。脂多糖（LPS）可激活肠上皮细胞中的Toll样受体4（TLR4）信号，为屏障破坏后局部先天免疫激活增强提供了机制基础。持续性黏膜炎症应激也可能使肠道免疫环境从耐受状态转向促炎状态。经典免疫学研究表明，在富含IL-6的炎症微环境中，TGF-β促进致病性Th17细胞分化而抑制Foxp3阳性调节性T细胞（Tregs）的诱导，这为理解慢性肠道炎症如何削弱黏膜免疫耐受提供了重要机制框架。从病理进展角度看，屏障脆弱性和黏膜免疫失衡并非孤立过程，而可能形成相互强化的恶性循环：屏障破坏增加黏膜免疫系统对微生物产物的异常暴露，而持续性炎症激活进一步削弱上皮和免疫稳态能力。在此阶段，SCI后肠道的病理意义开始超越局部肠功能障碍，逐渐演变为能够持续释放异常信号的外周病理源，并可能影响远端器官，尤其是脑。
**3. 肠道源性病理信号介导远端脑功能障碍的三条关键通路**
**3.1 免疫炎症通路：肠道源性炎症信号的器官间放大及其中枢效应**
在三条桥接通路中，免疫炎症通路目前拥有最集中的证据，也提供了最易于整合的机制解释。需指出，在直接SCI模型中，从肠道屏障破坏、细菌移位、全身性炎症放大到脑部先天免疫激活及远端脑功能障碍的完整因果链尚未得到逐步验证，但现有研究从肠道和中枢神经系统两端均提供了相对可靠的支持。具体而言，SCI后肠道稳态破坏逐渐导致屏障脆弱性、黏膜免疫失衡及微生物相关分子模式的异常暴露，这些变化为肠道源性炎症信号持续进入循环创造了条件。肠道通透性增加可促进LPS等微生物相关分子模式进入血液，从而放大全身性炎症反应，形成持续性外周促炎环境。一旦这种全身性促炎环境形成，肠道源性炎症信号能否持续作用于脑在很大程度上取决于外周-中枢界面通透性的变化。血脑屏障（BBB）在此过程中是最重要的中继结构。促炎细胞因子如TNF-α和IL-6可直接作用于脑微血管内皮细胞，抑制紧密连接蛋白表达，破坏BBB完整性。除可溶性促炎介质外，囊泡介导的货物递送机制可能进一步提高肠道源性病理信号跨外周-中枢界面的效率。细菌细胞外囊泡（bEVs）和外膜囊泡（OMVs）近年来被视为肠-脑轴中长距离跨边界通讯的重要载体。最新证据显示，肠道源性细菌囊泡可携带LPS穿越BBB，并在被脑中小胶质细胞摄取后触发炎症相关信号程序。在异常外周信号成功作用于中枢微环境后，小胶质细胞可能是最早且最关键的天生免疫应答细胞。SCI后小胶质细胞激活可能源于两个部分重叠的来源：一是与SCI后中枢损伤相关炎症信号直接相关，二是反映外周免疫激活、屏障破坏、微生物产物及代谢物改变的调节。在持续性肠道源性病理信号存在时，小胶质细胞可能通过TLR4/NF-κB等模式识别和炎症转录通路响应异常外周炎症输入，从而放大这些信号并促进促炎性脑微环境形成。免疫炎症通路的病理意义不仅限于孤立的小胶质细胞激活，还可能进一步驱动脑内多细胞炎症网络的级联放大。小胶质细胞的持续性促炎激活可通过IL-1α、TNF-α和C1q等关键信号诱导A1样反应性星形胶质细胞形成，这些反应性星形胶质细胞可能进一步扩增神经毒性环境，加剧炎症扩散，并削弱脑稳态维持能力。
**3.2 迷走神经通路：传递异常肠道信号至中枢神经系统的神经桥梁**
与主要依赖体液炎症递送的免疫炎症通路相比，迷走神经通路代表了一种更快速的神经中继机制。其意义不在于取代免疫炎症主轴，而在于强调SCI后局部肠道异常不必完全转化为循环炎症因子才能影响中枢神经系统，部分异常信号可通过迷走神经传入通路编码为神经信号并传递至脑干及其上行调节网络。生理状态下，迷走神经是肠-脑轴最重要的双向通讯通路之一，其传入纤维在实时传递局部肠道状态至中枢神经系统中发挥关键作用。迷走神经传入神经元的胞体主要位于结状神经节，其外周末梢分布于胃肠道不同层次，可感知机械扩张、营养刺激、肠道激素及免疫相关信号。肠内分泌细胞（EECs）是肠道感觉界面的关键组成部分，可整合管腔营养物、微生物信号及局部炎症环境信息，通过释放胆囊收缩素（CCK）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、肽YY（PYY）和5-羟色胺（5-HT）等信号分子作用于迷走神经末梢，从而将局部肠道变化转化为可被中枢神经系统接收和处理的神经输入。在SCI背景下，这种通常用于稳态监测的迷走神经感觉系统可能发生重塑。高位SCI可诱导胃迷走神经传入功能障碍，提示SCI虽未直接横断迷走神经本身，但可能通过改变局部胃肠道环境和脑干反射整合间接诱导胃迷走神经传入的神经病理性改变。在SCI病理级联中，迷走神经通路的关键问题不在于迷走神经是否物理中断，而在于其感知和传递的信息是否已变得异常。异常局部炎症信号不一定需要先以体液形式进入循环才能影响中枢神经系统，部分信号可在迷走神经传入水平被编码。迷走神经感觉神经元并非炎症环境的被动探测器，而是能对特定促炎细胞因子产生分化的实时神经活动响应。当SCI后存在持续性局部肠道炎症和免疫异常时，迷走神经可能将异常免疫状态转化为具有较高特异性的可被中枢回路处理的神经输入。在功能层面，越来越多的证据表明，迷走神经完整性是微生物相关异常影响脑功能的重要条件。菌群改变诱导的抑郁样行为和海马异常需要完整迷走神经才能充分表达；迷走神经切断后，菌群改变对行为表型和神经发生的影响显著减弱。在中枢侧，异常迷走神经输入首先投射至脑干孤束核（NTS），随后进一步影响下丘脑、自主神经脑干核团及边缘系统网络。与免疫炎症通路相比，SCI模型中关于异常迷走神经传入信号与远端脑炎症、认知障碍或情感障碍之间完整因果链的直接证据仍相对有限，但迷走神经通路可能作为快速编码和传递SCI后局部肠道异常神经信号的桥接通路，尽管其可能不独立决定脑损伤结局的全部谱系，但可能显著改变中枢调节背景，为免疫炎症轴在脑内的放大及后续脑区功能障碍的发生提供重要神经基础。
**3.3 神经内分泌通路：应激轴失调与肠-脑病理耦合**
如果免疫炎症通路主要强调肠道源性病理信号通过体液途径的器官间传递，迷走神经通路强调局部肠道异常的快速神经传递，那么神经内分泌通路则反映了SCI后持续性应激状态对肠道稳态和脑易损性的长期调节作用。该通路的关键作用不是直接介导所有异常信号传递，而是为上述病理过程提供持续性的应激相关调节背景。在直接SCI模型中，支持该通路的最重要证据来自Prüss等的研究，该研究显示SCI可诱导异常交感-神经内分泌-肾上腺反射，导致糖皮质激素和儿茶酚胺暴露模式失调，进而重塑外周免疫稳态，并提出了SCI诱导的免疫缺陷综合征（SCI-IDS）的概念框架。近期多组织转录组研究进一步提示，SCI-IDS并非单一免疫表型，而是伴随神经内分泌调节网络的复杂重塑。在肠道侧，糖皮质激素和儿茶酚胺的异常暴露可能主要不表现为直接损伤，而是通过重置屏障功能的调节阈值来重塑肠道屏障和黏膜免疫的调节背景。糖皮质激素可调节肠上皮紧密连接屏障功能，并影响TNF-α诱导的屏障破坏。在SCI背景下，神经内分泌通路在肠道侧的作用可能不限于诱导瞬时性黏膜脆弱性，而是通过改变上皮更新、紧密连接调节及局部免疫耐受，使前述肠道菌群失调、SCFAs耗竭和屏障脆弱性更易持续存在。在脑侧，长期异常糖皮质激素暴露和应激相关信号也可能构成重要的病理调节因素。慢性应激状态可改变海马炎症易感性、胶质细胞状态，并削弱神经营养支持和神经可塑性，使相关脑区更易出现持续性功能障碍。海马和内侧前额叶皮层（mPFC）在SCI后反复被视为关键易损脑区，不仅因为它们对炎症敏感，还因为它们对异常应激激素暴露高度易感。因此，神经内分泌通路更可能通过维持持续性应激状态并放大上述病理信号，来促进远端脑功能障碍的稳定和慢性进展。需指出，连接神经内分泌异常、肠道稳态持续性破坏及特定脑区损伤的完整链条在SCI中的直接证据仍相对有限，但现有发现仍支持将神经内分泌异常视为SCI后远端脑功能障碍的重要背景放大因素。
**4. 基于肠-脑轴病理级联的干预策略与转化前景**
**4.1 上游源头控制：恢复肠道稳态并减少异常信号释放**
在SCI后，肠道不仅是继发性受累器官，更是远端脑功能障碍病理级联中异常信号的上游来源。上游源头控制的核心目标不仅是改善局部胃肠道症状，更在于恢复肠道稳态，从而减少免疫炎症轴、迷走神经中继和神经内分泌调节分支持续接收的病理输入。在此层面，微生物组重塑和代谢物恢复是重要方向。现有临床前研究表明，粪菌移植（FMT）可在一定程度上改善SCI后微生物多样性下降和组成失衡，并伴有局部肠道炎症和全身性炎症水平的降低。益生菌干预则侧重于以相对可控的方式改善肠道微生物环境和黏膜屏障状态。除调节微生物组成外，恢复短链脂肪酸（SCFAs）尤其是丁酸盐也具有重要意义。丁酸盐不仅参与维持黏膜免疫耐受，还可促进肠上皮屏障修复并稳定紧密连接相关分子。然而，仅依靠上游源头控制可能不足以完全阻止SCI后远端脑功能障碍的发生和进展。一旦全身性炎症、异常神经中继信号及持续性应激状态已经形成，恢复肠道稳态的效应可能滞后。因此，在减少肠道源性病理信号释放的同时，还需考虑器官间中继过程本身是否存在关键调节节点。
**4.2 器官间中继通路调节：阻断肠道源性病理信号向脑的传递**
与上游源头控制相比，直接针对器官间中继通路的干预在SCI模型中仍相对有限，现有证据很大部分来自其他神经系统或炎症性疾病的机制研究。在免疫炎症轴层面，中继调节的重点主要不是减少肠道异常信号的形成，而是阻断已进入循环的炎症介质跨越血脑屏障（BBB）进入脑实质。减少外周促炎负荷、缓解全身性炎症及保护BBB完整性可视为重要方向。促炎细胞因子如TNF-α和IL-6不仅可维持持续性外周促炎环境，还可能作用于脑微血管内皮细胞导致BBB通透性变化，从而为异常炎症信号进入脑创造条件。具有抗炎和潜在屏障保护作用的药物可能在一定程度上帮助限制这种异常传递。在迷走神经中继分支层面，关键干预目标是调节迷走神经感觉界面。迷走神经刺激（VNS）等自主神经调节方法可能通过调节胆碱能抗炎反射和外周炎症背景，间接削弱肠道源性病理信号的神经编码和传递。在神经内分泌调节分支层面，中继干预主要涉及对持续性应激状态的管理，而非直接阻断单一病理信号。调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失衡、异常糖皮质激素暴露及持续性应激相关状态可视为潜在辅助干预方向。总体而言，器官间中继通路调节并非取代上游源头控制，而是其重要补充，尤其是在SCI后全身性炎症、异常神经中继信号及持续性应激已形成时，仅恢复肠道稳态可能无法及时逆转所有器官间病理过程。
**4.3 终末保护与联合干预前景**
尽管上游源头控制和中继通路调节可分别减少肠道源头的异常信号负荷及器官间传递过程中的放大，但一旦病理过程已汇聚至下游共同脑效应阶段，它们可能仍不足以完全逆转远端脑功能障碍。SCI后肠道源性病理信号并非停留在外周，而是在脑内进一步汇聚于下游共同脑效应阶段，其核心特征包括持续性小胶质细胞激活、反应性星形胶质细胞形成、突触可塑性受损及海马和内侧前额叶皮层功能障碍。因此，终末保护的意义不在于取代前两个干预层面，而在于限制和缓冲脑内病理放大已启动后的最终功能损伤。从这一视角出发，终末保护首先关注神经胶质网络调节。抑制过度小胶质细胞激活或功能重编程小胶质细胞已成为潜在策略。同时，终末保护的目标不应仅限于降低炎症标志物，还应进一步考虑突触完整性、神经网络稳定性及与关键脑区认知或情感功能相关的保留。基于此，本综述提出三层干预框架：上游恢复肠道稳态为基础，中游调节器官间中继通路为防线，下游保护脑效应阶段为终末策略。该框架的核心价值在于将SCI后远端脑功能障碍的干预策略从单一靶点模型转向按病理通路层次组织的系统性策略，并提示未来更具转化潜力的治疗模式可能需要根据疾病阶段和主导病理负荷整合不同层面的干预。
**5. 结论与未来展望**
总体而言，现有证据支持将SCI后远端脑功能障碍理解为超越损伤节段的全身性病理过程。本综述提出，SCI可通过自主神经和神经内分泌失衡、肠道动力障碍、微生物代谢重塑、屏障脆弱性及黏膜免疫失衡，逐渐产生持续性肠道源性病理信号；这些异常信号随后通过免疫炎症、迷走神经和神经内分泌通路作用于中枢神经系统，最终汇聚于以神经炎症网络激活、突触可塑性损害及海马和内侧前额叶皮层功能障碍为特征的下游共同脑效应阶段。需指出，完全连接肠道异常、器官间传递与脑区功能障碍的SCI特异性直接证据仍相对有限，尤其是迷走神经和神经内分泌通路的理解目前仍很大程度上依赖机制整合和其他疾病模型证据。未来研究应聚焦三个关键方向：首先，需利用纵向动物模型和多组学分析识别连接肠道稳态破坏与远端脑功能障碍的关键因果节点；其次，应明确不同疾病阶段的优势机制和最佳干预窗口；最后，干预研究应更重视远端脑区炎症及认知、情感表型等核心结局。尽管如此，肠-脑轴框架为重新理解SCI后远端脑功能障碍提供了整合性理论基础，并提示未来转化策略可能不仅依赖单一靶点，而需要包括恢复肠道稳态、调节器官间中继通路及保护下游共同脑效应阶段的多层次系统方法。
