TNF-α是药物特异性T细胞激活的主要调控因子

《Journal of Allergy and Clinical Immunology》：TNF-alpha is a master regulator of drug-specific T-cell activation.

　　

乔舒亚·加德纳|李莉琴|朗尼·麦克唐纳德|阿洛努德·豪萨维|埃尔西·克拉克|孟晓丽|加齐·达希|孙乐乐|理查德·菲茨杰拉德|杨静静|劳伦斯·A·格雷|孙永虎|刘鸿|林赛·吉尔格拉斯|丹尼尔·佩克汉姆|约布斯特·F·罗梅尔|张富仁|迪恩·J·奈斯比特

英国利物浦大学药理学与治疗学系药物安全科学中心，利物浦

摘要

背景

T淋巴细胞的活化与迟发性药物过敏有关。然而，目前所知的细胞和遗传风险因素还不足以构建出能够适用于各类传统药物、新疗法以及不同反应表型的全面预测工具。

研究目的

在本研究中，我们旨在评估人类群体中药物、HLA蛋白与T细胞受体之间相互作用的频率，以及TNFα作为关键调控因子的作用。

方法

为研究T细胞反应的频率与功能，我们采用了一种新的体外培养系统来模拟炎症微环境。该系统通过将未接触过药物及对药物耐受的个体的外周血单核细胞与常见致敏药物（及其代谢物）以及TNFα一起培养6天来建立。通过[³H]-胸苷掺入法检测T细胞增殖情况，同时利用ELISpot试验分析细胞因子水平。

结果

在加入TNFα后，无论是药物耐受者还是未接触过药物的人，其体内都能频繁检测到针对抗生素的T细胞反应。其中，90%的未接触过药物的人对万古霉素有可检测的T细胞反应，60%的人对哌拉西林有此类反应。同样，对氨苯砜、磺胺甲噁唑和/或活性硝基代谢物的T细胞反应出现频率也很高（超过65%）。引入TNFα拮抗剂和HLA阻断抗体可抑制药物的免疫原性。通过分析外周血单核细胞中的CD3+、CD4+、CD8+、CD45RO+和CD45RA+细胞成分，发现药物能够轻易地激活初始T细胞，且CD4+CD45RA+ T细胞更易被激活。

结论

我们质疑这样一种传统观点：即药物耐受者不具备产生药物特异性T细胞反应所需的正确免疫受体，而且引发反应的细胞机制也仅存在于过敏患者体内。