综述：葛根芩连汤，一种经典中药方剂：溃疡性结肠炎和结直肠癌的潜在治疗策略

《Frontiers in Pharmacology》：Gegen Qinlian Decoction, a classic traditional Chinese medicine formula: a potential therapeutic strategy for ulcerative colitis and colorectal cancer

　　

葛根芩连汤（GQD）是一种经典的中药方剂，记载于《伤寒论》，已在临床上使用了约两千年。近年来，由于中药（TCM）的多组分、多靶点和多通路调控特性，其在溃疡性结肠炎（UC）和结直肠癌（CRC）中的潜在作用引起了研究人员的日益关注。UC是一种慢性复发性炎症性疾病，是CRC的重要危险因素。尽管新兴的免疫调节剂、生物制剂和靶向治疗在UC和CRC的治疗中取得了一定疗效，但有限的应答、耐药性、不良反应和疾病复发仍是一些患者面临的主要挑战。持续性肠道炎症可破坏上皮屏障、改变肠道菌群、诱导免疫失衡、增强氧化应激并激活促肿瘤信号，从而促进从UC到CRC的转化。在此炎症-癌症框架内，临床前证据表明，GQD可能对多种病理过程发挥综合调控作用。它可能抑制TLR4/NF-κB、IL-6/JAK2/STAT3和NLRP3炎症小体等炎症信号通路，调节Th¹⁷/T_reg平衡和巨噬细胞极化，恢复上皮屏障完整性，重塑肠道菌群稳态，并调节氧化应激、异常细胞死亡和代谢紊乱。这些作用可能协同限制从炎症微环境向促肿瘤微环境的转化。在已确诊的CRC中，GQD似乎更适合作为潜在的辅助治疗而非主要的细胞毒性抗癌药物，可能的作用包括减少炎症相关的促肿瘤信号、重塑肿瘤免疫微环境、增强对化疗或免疫治疗的应答，以及减轻治疗相关的肠道毒性。总之，GQD在UC和CRC的治疗中可能具有潜在重要价值，本综述为未来的研究和临床应用提供了参考。

1 引言
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性、复发性结肠炎症性疾病，以反复发作的腹泻、腹痛和黏液脓血便为主要特征，给全球健康带来沉重负担。流行病学研究报道，2023年全球约有500万UC病例，且发病率逐年上升。在亚洲国家中，中国的炎症性肠病发病率最高，并呈显著上升趋势；中国UC发病率为每10万人年11.6例。UC的诊断基于临床、内镜和组织病理学结果的综合判断。内镜下，黏膜炎症和溃疡是关键特征，通常始于直肠并向近端延伸至结肠甚至全结肠（全结肠炎）。常规UC疗法包括抗炎药物治疗（如氨基水杨酸制剂、皮质类固醇和免疫抑制剂）、对症治疗（包括水电解质调节和抗生素）以及手术切除。新型药物（包括生物制剂和靶向治疗）降低了发病率、死亡率和结肠切除率，但仍存在局限性，包括单一机制依赖、耐药性以及感染和恶性肿瘤的风险。然而，慢性复发性UC患者发生结直肠癌（CRC）的风险比一般人群高2-3倍，占该队列全因死亡率的15%。CRC是最严重的临床并发症，也是该患者群体死亡的主要原因和结肠切除的主要指征。化疗药物、放疗和各种新兴靶向治疗（如单克隆抗体）的应用为CRC患者提供了新的有前景的治疗途径。然而，由于内在和获得性耐药机制以及复杂的病理生理因素，临床获益通常是短暂的。这些局限性凸显了对能够同时干预多种病理过程的替代或补充治疗策略的需求。中药（TCM）已广泛用于UC和CRC的管理，其特征是多组分、多靶点、多通路的作用模式。在此背景下，葛根芩连汤（GQD）是一种经典且常用的草药方剂。它首次记载于汉代著名医学家张仲景的《伤寒论》中，由四味药用植物药组成：葛根（Puerariae Lobatae Radix）、黄芩（Scutellariae Radix）、黄连（Coptidis Rhizoma）和甘草（Glycyrrhizae Radix et Rhizoma）。所有包含在GQD中的植物药均通过世界植物在线（POWO）进行了分类学验证，完整的学名、命名人和科属信息见表1。传统上，GQD用于清热、利湿，治疗与湿热证相关的腹泻疾病。现代研究进一步表明，GQD在多种疾病中具有治疗潜力，包括UC、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肿瘤。既往研究表明，GQD可能通过多种途径缓解UC，包括减轻肠道炎症和氧化应激、免疫调节以及调节肠道菌群和代谢物。GQD治疗可降低复发率并减轻药物不良反应。然而，对于CRC，目前可用的证据不支持GQD作为独立的抗癌治疗。相反，现有的实验发现和有限的临床观察表明，它可能发挥支持性或辅助性作用，例如与现代药物疗法产生协同作用并帮助减轻耐药性。既往综述主要总结了GQD在特定疾病背景（如UC、代谢性疾病和肿瘤）中的临床疗效和药理作用，涉及抗炎作用、肠道菌群调节和抗肿瘤活性。然而，关于GQD在UC–CRC炎症-癌症转化中潜在作用的系统讨论仍然相对有限。本综述聚焦于UC进展为CRC的连续过程，系统总结了GQD如何通过调节多个病理节点（包括免疫失衡、肠道菌群失调、上皮屏障损伤、氧化应激、异常细胞死亡和代谢紊乱）影响UC。同时，本综述谨慎地将GQD定位为潜在的辅助治疗策略，特别关注其在重塑肠道菌群、调节肿瘤免疫微环境、改善治疗耐受性、调控耐药性等方面的潜在价值。此外，本综述从配方标准化和生物利用度优化等多个方面提出了可能有助于进一步改进的策略，旨在为基础研究和当前临床应用提供科学证据和参考。

2 从UC到CRC：病理连续体与关键机制基础
自20世纪中期以来，UC发病率在全球稳步上升，构成重大公共卫生负担。UC的特征是肠道黏膜屏障破坏，导致持续的黏膜损伤。CRC是UC的主要长期并发症，是第三大常见恶性肿瘤和癌症相关死亡的第二大原因，预计到2030年病例数将超过220万，死亡人数将超过110万。慢性肠道炎症、上皮屏障破坏、氧化应激和微环境重塑共同驱动从黏膜损伤到癌变的过程。越来越多的证据表明，持续的炎症负担不仅维持UC的疾病活动，还促进肿瘤的发生和进展，特别是在结肠炎相关结直肠癌（CAC）中。其潜在机制总结如下并在图1中说明。

2.1 慢性肠道炎症与免疫失调
异常的免疫激活和持续的炎症反应是UC发病机制的核心，也是CRC发展的重要机制联系。多项研究报道了免疫功能缺陷与慢性肠道炎症之间潜在的病理生理联系。研究表明，原发性免疫缺陷病（PID）患者患炎症性肠病（IBD）的风险比一般人群高约80倍，并且约20%的极早发型炎症性肠病（VEO-IBD）病例存在PID。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染与IBD的发展之间可能存在显著关联。然而，由于潜在机制的复杂性，确切关系仍是学术界争论的焦点。Viazis等报道HIV感染对IBD患者具有保护作用，从而提示CD4⁺ T细胞的潜在作用。相反，其他研究表明HIV感染患者患IBD的风险显著增加。因此，需要进一步研究来阐明这两种疾病之间的确切关系。免疫缺陷也与恶性肿瘤风险增加密切相关，其潜在机制主要包括免疫监视受损、持续或反复感染、DNA修复缺陷导致的基因组不稳定性以及特定免疫细胞和细胞因子通路的异常，共同促进肿瘤发生。免疫缺陷与肿瘤发生之间的关系复杂。与免疫缺陷相关的感染可能驱动慢性炎症和异常组织修复，而免疫监视受损可进一步促进恶性肿瘤。尽管证据不足以证实HIV增加CRC风险，但HIV诱导的结肠炎症和屏障破坏可能促进促肿瘤微环境的形成。肠道菌群失调和肠道屏障损伤增加肠道通透性，从而激活黏膜免疫反应，诱导局部促炎细胞因子（包括白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ））的分泌，最终导致UC的发生。辅助T（Th）细胞与调节性T细胞（T_reg）之间平衡的破坏是IBD的基础机制。与主要由Th1反应驱动的克罗恩病（CD）不同，UC主要由Th2细胞来源的细胞因子（包括白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-5（IL-5）、白细胞介素-10（IL-10）和白细胞介素-13（IL-13））介导。T淋巴细胞是关键的免疫细胞。激活后，它们释放多种细胞因子和血管活性物质，从而加剧炎症反应。作为T细胞的一个亚群，CD4⁺ T细胞分化为辅助T 17（Th¹⁷）细胞和T_reg。这两个细胞群体之间的平衡对于维持炎症稳态至关重要。过度活化的Th¹⁷细胞通过分泌促炎细胞因子（如白细胞介素-2（IL-2）、IL-6和白细胞介素-17（IL-17））加剧UC，而T_reg部分通过IL-10抑制免疫介导的炎症。然而，在UC中，T_reg功能常受损，进一步放大炎症反应。因此，恢复Th¹⁷/T_reg平衡和调节促炎细胞因子可能是UC的潜在治疗策略。重要的是，UC中建立的持续性炎症微环境也为结直肠肿瘤发生提供了机制基础。“炎症-癌变”途径已被充分证实。长期慢性炎症营造了一个有利于癌细胞发展的环境，诱导血管生成、纤维化、组织破坏和癌症进展。肿瘤微环境（TME）中炎症细胞和炎症因子的持续存在加速肿瘤生长并抑制转化细胞的凋亡。在IBD患者中，发生CRC（特别是CAC）的风险增加与累积的炎症负担密切相关。发炎组织释放的炎症介质可通过促进肿瘤起始（诱导涉及癌基因和/或抑癌基因的DNA损伤）以及增强突变细胞的增殖和抗凋亡能力，促进肿瘤发生的各个阶段。例如，IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-10和一氧化氮（NO）促进从慢性肠道炎症向癌症的转变。此外，巨噬细胞是参与UC发病机制以及从UC向CRC转化的先天免疫细胞。巨噬细胞构成先天免疫防御的关键细胞成分，通常分为两种功能激活状态：经典激活的M1巨噬细胞和替代激活的M2巨噬细胞。在UC早期，M1巨噬细胞占主导，分泌促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6，招募并激活其他免疫细胞，形成自我维持的炎症循环。在慢性或消退期，M2巨噬细胞通过抗炎介质（包括转化生长因子-β（TGF-β）和IL-10）抑制炎症并支持黏膜愈合，并参与细胞外基质重塑、组织再生和血管生成。M1/M2平衡的破坏与UC中持续的肠道炎症密切相关，恢复这种平衡可能是一种治疗策略。在CRC（尤其是CAC）中，巨噬细胞具有依赖于背景的双重作用。在炎症驱动的肿瘤发生过程中，持续巨噬细胞浸润可通过促炎细胞因子以及IL-6/信号转导子和转录激活子3（STAT3）和TNF-α/NF-κB通路的激活促进肿瘤进展。肿瘤形成后，M1巨噬细胞通常通过增强抗原呈递以及CD8⁺ T细胞和NK细胞的细胞毒性发挥抗肿瘤作用，而M2巨噬细胞通过促进血管生成、抑制免疫和促进侵袭和转移来支持肿瘤进展。因此，巨噬细胞不仅有助于炎症相关的结直肠肿瘤发生，而且在恶性转化后积极塑造肿瘤微环境。

2.2 肠道菌群失调与肠道屏障破坏
肠道内栖息着多样化的微生物群落，与宿主相互作用以维持肠道微生态平衡和黏膜屏障完整性。在病理条件下，肠道菌群组成和丰度的改变破坏肠道屏障，促进内毒素和有害物质的移位，并诱导肠道损伤。来自IBD患者的肠道菌群可影响小鼠肠道中的Th¹⁷/T_reg平衡并引发肠道免疫炎症。肠道菌群失调是UC的重要诱因，通常表现为微生物多样性降低以及有益菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）和梭菌属（Clostridium coccoides）的减少。在UC小鼠的肠道菌群中，厚壁菌门（Firmicutes）丰度降低和拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度增加导致厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值降低，这与UC的发病密切相关。菌群失调还增加致病菌和脂多糖（LPS）水平，从而激活Toll样受体4（TLR4）信号，促进促炎细胞因子释放，并进一步损害肠道屏障。除了UC，持续的肠道菌群失调还导致CRC的发生和进展，其特征是促癌细菌（包括具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）和pks⁺大肠杆菌（Escherichia coli））的富集，以及保护性共生菌和短链脂肪酸产生菌的减少。这些微生物改变可能通过屏障破坏、慢性炎症信号、基因毒性应激和致癌通路激活促进结直肠肿瘤发生。肠道菌群衍生的代谢物，尤其是短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸和色氨酸（Trp），在调节微生物组成、维持肠道屏障完整性和免疫稳态中起关键作用。SCFAs是肠道菌群发酵膳食纤维产生的代谢物。它们调节CD4⁺ T细胞的分化，恢复免疫轴平衡，并抑制炎症反应。SCFAs主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成。其中，丁酸盐作为过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）的激动剂，该受体是核受体超家族的成员，在维持肠道稳态中起关键作用。丁酸盐降低肠道通透性，增强肠道黏膜屏障，下调促炎细胞因子IL-6的表达，并激活PPARγ，从而改善UC的严重程度。在CRC中，SCFA水平降低，特别是丁酸盐，与疾病风险增加相关，而丁酸盐本身被描述为抗增殖和抗肿瘤代谢物。此外，丙酸盐也被报道能抑制CRC细胞生长。相反，失调的次级胆汁酸，特别是脱氧胆酸和石胆酸，与CRC风险增加相关，而熊去氧胆酸在一些动物和临床前研究中显示出预防作用，尽管其作用可能依赖于背景。膳食Trp被肠道菌群代谢为衍生物，如吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-乙酸（IAA）和吲哚-3-乳酸（ILA）。这些代谢物作为芳烃受体（AhR）的配体，该受体对维持肠道免疫稳态和屏障功能至关重要。在晚期CRC中，据报道Trp代谢转向犬尿氨酸途径，伴随吲哚相关代谢物减少，表明微生物相关稳态信号中断并转向更具免疫抑制性的代谢模式。肠道黏膜屏障的结构和功能完整性对于防御来自肠道菌群失调及其代谢物的损伤至关重要。该屏障由肠道上皮细胞（IECs）和紧密连接（TJs）组成，包括闭锁小带-1（ZO-1）和occludin，可阻止病原体进入并维持稳态。来自杯状细胞的分泌性黏蛋白，特别是黏蛋白2（Muc2），形成保护层；UC患者杯状细胞减少会降低黏蛋白合成，加剧炎症。Muc2基因敲除小鼠表现出结肠炎和腺瘤进展为浸润性肿瘤，突出表明持续的黏液屏障功能障碍有助于不典型增生和结直肠肿瘤发生。肠道屏障损伤诱导细菌移位。具体而言，黏液层丢失导致微生物群粘附于上皮，从而加速细菌移位过程。一旦上皮屏障受损，细菌产物可激活模式识别受体通路，特别是TLR2/TLR4和NF-κB相关信号，从而维持有利于恶性转化的促炎微环境。Trp的吲哚代谢物激活AhR，增强白细胞介素-22（IL-22）分泌，上调紧密连接蛋白和MUC2，并诱导T_reg分化，从而增强屏障完整性和免疫稳态。因此，恢复肠道菌群稳态和肠道屏障完整性可能不仅是UC的关键治疗策略，也是预防炎症相关结直肠肿瘤发生的潜在方法。

2.3 氧化应激与UC–CRC连续体中的氧化还原失衡
氧化应激（OS）最初由Helmut Sies于1985年定义，其特征是氧化剂与抗氧化剂之间的失衡。它已成为IBD发病机制中的关键因素，并与疾病活动、进展和临床结局密切相关。尽管IBD的确切发病机制尚未完全阐明，但它可能涉及多种因素之间的相互作用，包括活性氧（ROS）的过度产生、生物分子损伤、线粒体功能障碍、免疫细胞招募、抗氧化防御系统受损以及炎症通路激活。在生理条件下，有氧代谢主要在线粒体中产生ROS。然而，ROS的过度产生会破坏细胞稳态，导致严重的氧化损伤。线粒体在细胞氧化代谢中起关键作用。炎症显著诱导细胞内ROS产生并引起线粒体结构改变，导致线粒体功能障碍和肿胀，最终导致细胞死亡。ROS主要来源于受损的线粒体，最终破坏细胞内稳态并加剧细胞损伤。炎症常伴随氧化应激，导致结肠黏膜严重破坏，同时炎症细胞因子浸润引发ROS产生。在慢性肠道炎症条件下，巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞的激活产生过量的ROS和活性氮。这些物质诱导氧化应激和亚硝化应激，进而触发一系列有害反应，如脂质过氧化、蛋白质修饰、DNA损伤和致癌性细胞转化。最终，这些过程导致组织损伤、黏膜愈合受损和炎症持续，同时也促进结直肠癌变。持久过量的活性氧和活性氮（ROS/RNS）产生可能促进基因组不稳定性并促进从UC向CRC转化过程中致癌性改变的积累。在上述慢性炎症条件下，持续的ROS积累可在癌变早期诱导氧化性细胞损伤，尤其是DNA损伤，从而促进正常上皮细胞的突变和恶性转化。这是炎症相关肿瘤发生的关键起始事件。除了直接引起黏膜损伤外，ROS还充当参与细胞周期调控的信号分子。ROS可诱导p53表达并导致S期阻滞，而上皮Nrf2缺失导致氧化应激和DNA损伤伴随G2/M期阻滞。这些发现表明氧化还原失衡可能通过细胞周期失调破坏上皮稳态，从而影响肿瘤发展。此外，实验证据表明，限制氧化性DNA损伤可以减少微生物诱导的CAC，进一步支持氧化应激在慢性肠道炎症向恶性肿瘤进展中的作用。累积的ROS还可能充当化学信使，激活NF-κB和p38 MAPK等信号通路，从而影响细胞增殖、分化和凋亡。除了氧化性DNA损伤外，脂质过氧化产生的羰基化合物可能进一步加剧黏膜损伤和致癌进展。总体而言，这些发现表明氧化应激不仅是炎症的结果，还可能积极参与炎症相关肿瘤发生。Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）通路是经典的氧化应激反应通路，在CRC中表现出明显的背景依赖性双重作用。在结直肠癌变的早期阶段，Nrf2激活似乎主要是保护性的。Nrf2可以减轻氧化应激和炎症，抑制ROS诱导的肠道损伤，从而有助于预防CRC的发展。同时，Nrf2上调血红素加氧酶-1（HO-1）表达，这进一步抑制NF-κB p65的核转位，并降低TNF-α、IL-1β、IL-6和环氧合酶-2（COX-2）等促炎介质水平。然而，Nrf2过表达或异常激活也与CRC中的肿瘤生长、恶性进展、化疗耐药和不良预后相关。抗氧化剂在维持全身氧化还原稳态中起关键作用，通过减轻ROS的影响。它们保护细胞免受有害和不稳定分子的损害，从而防止内源性和外源性成分的氧化。细胞内源性抗氧化剂分为酶类抗氧化剂，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和过氧化物酶，以及非酶类抗氧化剂，如生育酚、谷胱甘肽和抗坏血酸。在天然抗氧化剂类别中，还原型谷胱甘肽（GSH）主要用于清除代谢过程中产生的活性氧中间体和自由基。CAT催化过氧化氢分解并防止体内OS。GSH参与ROS清除以保护机体免受氧化损伤。丙二醛（MDA）是脂质过氧化的关键指标。来自UC和CAC小鼠的结肠组织表现出CAT和GSH水平降低，伴随MDA水平升高。这证实OS在UC和CRC的发病机制中起关键作用。此外，Keap1–Nrf2–抗氧化反应元件（ARE）通路是最重要的细胞防御机制之一，可保护各种器官和细胞免受外源物质诱导的损伤。这些发现表明，靶向Nrf2/Keap1信号通路可能为缓解UC和CRC患者的肠道炎症提供潜在的治疗策略。

2.4 肠道疾病进展中的细胞死亡调控
近年来，对UC病理生理学认识的加深导致确定了治疗干预的新机制靶点。IECs的生理性死亡对于维持肠道功能、持续更新能力和组织稳态是必需的。相反，异常的IECs死亡导致肠上皮糜烂和损伤，引发UC的发生。铁死亡（ferroptosis）是一种程序性的、铁依赖性的细胞死亡形式，铁代谢和脂质过氧化信号是其关键介质。铁死亡与UC中IECs死亡密切相关。在UC期间，还原型GSH的耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的失活以及Nrf2等抗氧化因子的水平降低削弱了抗氧化系统的防御能力，并加剧氧化应激诱导的损伤。同时，铁死亡涉及不受控制的脂质过氧化，导致ROS和MDA积累，并导致黏膜屏障损伤。在与UC相关的炎症区域，高水平的过氧化氢（H₂O₂）和血红蛋白降解释放的铁离子进一步加剧了这一过程。铁过载和不受控制的ROS，加上抗氧化系统的损伤，直接诱导IECs死亡，增加肠道通透性，并损害肠道黏膜屏障的物理结构。随后，细菌和毒素的入侵引发慢性炎症。此外，抗氧化系统的抑制破坏了IECs的再生能力和稳态，从而形成恶性循环。铁死亡驱动的IECs死亡不仅加剧急性炎症，还通过持续的屏障功能障碍导致肠道纤维化和CRC。铁死亡越来越被认为是驱动从UC向CRC（尤其是CAC）进展的关键机制节点。在持续性肠道炎症背景下，局部铁稳态破坏、ROS过度积累和脂质过氧化增强共同诱导铁死亡，以GPX4依赖性抗氧化防御系统受损为标志，从而导致肠道上皮细胞丢失和黏膜屏障完整性破坏。一旦屏障受损，腔内的细菌及其相关产物更容易穿透黏膜，加剧微生物失调、免疫细胞浸润和炎症反应，形成上皮损伤、屏障破坏和炎症放大的恶性循环。巨噬细胞浸润增加和M1极化、促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的持续释放以及蛋白激酶B（AKT）/核因子κB激酶（IKK）/P65、细胞外信号调节激酶（ERK）/IKK/P65和NF-κB相关信号通路的激活导致慢性炎症。同时，ROS爆发和脂质过氧化产物（包括MDA）的积累加剧组织损伤，可能诱导氧化性DNA损伤、表观遗传学异常和促肿瘤信号重编程，为异常上皮增殖和肿瘤微环境形成创造有利条件。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型和氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）诱导的CAC模型中的研究一致表明，抑制铁死亡可减轻结肠炎严重程度，减少铁积累和脂质过氧化，降低促炎细胞因子释放，并抑制肿瘤负荷和生长。总体而言，这些发现表明铁死亡不仅仅是UC和CRC中的伴随现象，而是通过连接氧化应激、黏膜屏障破坏、失调的免疫炎症和促癌微环境重塑，持续促进从UC向CRC（尤其是CAC）转化的关键驱动力。作为一种进化上保守的细胞内降解和再循环系统，自噬（autophagy）在维持肠道稳态中起关键作用。近期研究表明，自噬功能障碍与UC的发病机制密切相关。它通过多个维度参与疾病进展，包括调节肠道菌群组成和调控免疫反应。自噬与肠道菌群之间存在双向调控关系。自噬缺陷诱导肠道菌群失调，其特征是促炎细菌扩增和有益菌减少，从而破坏微生态平衡。此外，微生物代谢物如SCFAs调节宿主自噬活性。相反，致病菌如粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）通过上调miR-30c和miR-130a等分子抑制自噬相关基因的表达，从而使它们能够逃避细胞内清除并加剧炎症反应。此外，自噬影响先天性和适应性免疫的多个方面，包括促进细胞内病原体清除、调节抗原呈递以及T细胞分化和稳态。值得注意的是，风险变异如ATG16L1 T300A诱导免疫细胞功能障碍，促进Th1/Th17反应，破坏免疫稳态，从而驱动UC进展。研究表明，自噬在CAC的发生和进展中表现出明显的阶段依赖性双重作用。在炎症驱动的恶性转化过程中，自噬通过维持肠道上皮屏障完整性、保留潘氏细胞和肠道干细胞稳态、减轻ROS积累和内质网（ER）应激、限制NOD样受体家族含pyrin结构域3（NLRP3）炎症小体以及坏死性凋亡和焦亡信号的激活，并促进病原体清除和肠道微生物群稳定，从而抑制CAC的发生。这些作用减少了慢性炎症、DNA损伤和异常再生。相反，在已确诊的CRC（尤其是CAC）中，细胞保护性自噬支持肿瘤细胞代谢和对缺氧、放疗和化疗的耐受性，从而维持肿瘤生长和治疗耐药性。总之，失调的细胞死亡是UC–CRC连续体中肠道疾病进展的关键驱动力。特别是，铁死亡通过将氧化应激与屏障破坏和促肿瘤重塑联系起来促进炎症相关癌变，而自噬发挥阶段依赖性双重作用，在早期抑制恶性转化，但在已确诊的CRC/CAC中支持存活和治疗耐药性。

3 相同机制框架下的GQD植物药与代表性代谢物
GQD由四味药用植物药组成：葛根（Puerariae Lobatae Radix）、黄芩（Scutellariae Radix）、黄连（Coptidis Rhizoma）和甘草（Glycyrrhizae Radix et Rhizoma）。越来越多的证据表明，这些植物药衍生的生物活性代谢物表现出显著的抗炎和抗氧化活性，以及对肠道黏膜屏障的潜在保护作用。此外，其中一些代谢物被报道具有抗肿瘤活性（表2）。相关生物活性代谢物的分子结构如图2所示。

3.1 葛根（Puerariae lobatae radix）
葛根（Gegen）是豆科植物野葛（Pueraria montana var. lobata）的干燥根，具有抗炎、抗氧化、舒张血管、降血脂和降血糖特性，并能减轻酒精依赖。现代药理研究已鉴定出异黄酮和异黄酮苷（如葛根素（puerarin）、大豆苷元（daidzein）、β-谷甾醇、豆甾醇和花生酸）作为主要活性代谢物。药代动力学研究表明，葛根素和大豆苷元是葛根的代表性代谢物，其中葛根素在结肠中暴露水平最高。在清洁级小鼠中，口服GQD后葛根素在结肠中的峰值浓度达到61585.3 ng/g。然而，由于该值代表组织匀浆中的总浓度，仍无法直接建立结肠葛根素暴露、游离活性浓度与特定体外有效浓度之间的对应关系。作为一种主要异黄酮，葛根素表现出显著的抗肿瘤、抗炎和抗氧化特性。Jeon等证实葛根素通过抑制炎症和OS以及调节肠道上皮屏障功能，保护小鼠免受DSS诱导的UC。在UC中，激活的巨噬细胞与对照组相比显著增加，并分泌促炎细胞因子驱动肠道炎症。肠道巨噬细胞对于维持肠道稳态和调节炎症消退至关重要。先前研究表明，M1巨噬细胞与中性粒细胞协同触发Th1/Th17免疫反应，释放IFN-γ、IL-17和基质金属蛋白酶（MMPs），形成导致组织损伤和屏障破坏的促炎恶性循环。葛根素直接抑制M1极化并诱导向M2表型转变，打破这一循环。此外，葛根素通过上调主要组织相容性复合体（MHC）分子促进组织修复，这一点已在体外得到验证。动物研究表明，葛根素通过调节肠道菌群和修复结肠黏液屏障，减轻UC小鼠的炎症和病理损伤。在一项研究中，UC小鼠表现出以F/B比值降低为特征的肠道菌群失调，但葛根素干预有效恢复了该比值并抑制了主要促炎类群，从而促进炎症消退。Wu等进一步证实，葛根素促进杯状细胞分化和黏蛋白分泌，从而增加黏液层厚度并降低结肠通透性以阻止细菌侵蚀上皮。此外，葛根素调节黏蛋白利用细菌的组成并提高SCFAs水平，从而为上皮修复提供能量，最终实现结肠黏液层的功能重塑。与UC相关的慢性炎症是“炎症-癌症转化”的关键驱动因素。激活的免疫细胞产生促炎细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-17和IL-23，不仅加剧炎症反应，还促进恶性转化。因此，这些细胞因子和相关基因（包括转化生长因子-β1（TGF-β1）、COX-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS））在CAC中常高表达。葛根素负载的海藻酸钠微球有效干预了这一过程。机制上，它们通过下调TNF-α和IL-17A的mRNA表达减轻炎症损伤。同时，通过抑制AOM/DSS诱导的CAC小鼠的上皮-间充质转化（EMT）发挥抗肿瘤和抗转移作用。在所纳入的葛根素相关研究中，剂量范围和实验设计存在异质性。Jeon等在DSS诱导的结肠炎中使用10和50 mg/kg/天的口服葛根素提供了初步的剂量比较证据，但由于未测试更低剂量，真正的有效最低剂量仍未确定。其他口服结肠炎研究使用200 mg/kg/天作为单剂量方案，支持药理活性但未进行剂量反应评估，而腹腔注射研究使用50-160 mg/kg/天提供了机制信息，但与口服转化解释的相关性有限。基于体表面积的人等效剂量换算仅提供粗略的转化参考，无法区分药理效应和超药理效应。临床相关有效暴露仍需通过人体药代动力学、结肠组织暴露评估以及药代动力学-药效学（PK-PD）研究来验证。大豆苷元是一种天然异黄酮植物雌激素，属于非甾体雌激素类，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤和神经保护特性。它显著降低核心促炎细胞因子和趋化因子（包括IL-6、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1））的水平。同时，大豆苷元促进抗炎介质（如脂联素和TGF-β）的表达，从而恢复炎症稳态。许多信号通路参与大豆苷元的抗炎作用，其中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB通路已被广泛研究。大豆苷元通过调节NF-κB信号减轻DSS诱导的小鼠结肠炎，导致结肠组织中髓过氧化物酶（MPO）、磷酸化p65核因子κB（p65-NF-kappaB）、磷酸化NF-κB抑制蛋白α（p-IκB-α）和磷酸化IκB激酶（p-IKK）以及多种炎症细胞因子（包括TNF-α、IL-1β和IL-6）水平降低。动物实验证实，大豆苷元通过调节NF-κB、p38 MAPK和TGF-β1通路对抗血管紧张素II诱导的小鼠炎症。关于其抗氧化特性，大豆苷元通过增强膜流动性促进自由基迁移。它还激活CAT、SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等内源性抗氧化酶，从而抑制脂质过氧化。此外，体内代谢物如3'-OH-大豆苷元和6-OH-大豆苷元是更有效的抗氧化剂。同样，大豆苷元表现出明显的抗肿瘤潜力。TNF-α促进肿瘤细胞侵袭性和金属蛋白酶-9（MMP-9）mRNA的表达。然而，大豆苷元处理可阻断Hedgehog（Hh）信号通路中关键效应器胶质瘤相关癌基因同源物1（Gli1）的激活和表达。这种阻断随后下调TNF-α水平，进而抑制下游MMP-9表达，最终降低癌细胞的侵袭能力。

3.2 黄芩（Scutellariae radix）
黄芩（Huangqin）首载于《神农本草经》，来源于唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的根。迄今为止，已从黄芩中分离鉴定出40多种代谢物，包括黄酮类、萜类、挥发油和多糖。现代临床研究已证明其对多种疾病的治疗效果，如UC、肝炎、呼吸道感染、腹泻、消化系统肿瘤、妊娠相关疾病和心血管疾病。黄芩苷（baicalin）和黄芩素（baicalein）是黄芩的主要化学代谢物。近年来，免疫调节已成为UC治疗的一种可行选择。T_reg细胞对于免疫平衡和耐受至关重要。通过表达转录因子叉头框蛋白P3（Foxp3），它们维持免疫耐受并抑制食物过敏和自身免疫反应。因此，诱导CD4⁺ Foxp3⁺ T_reg分化已成为调节异常免疫反应和治疗相关疾病的关键策略。黄芩素通过激活AhR信号通路促进幼稚CD4⁺ T细胞分化为具有免疫抑制功能的CD4⁺Foxp3⁺ T_reg细胞。同时，它抑制与Th1、Th2和Th17细胞相关的细胞因子以纠正免疫失衡并减轻过敏性炎症反应。这些效应共同发挥双重调节的协同作用，涉及调节免疫反应和调整紧密连接以加强肠道物理屏障。一项动物研究表明，黄芩苷上调干扰素调节因子4（IRF4）并下调干扰素调节因子5（IRF5）以调节巨噬细胞极化。这促进了从促炎M1向抗炎M2巨噬细胞的转变，有效减轻DSS诱导的小鼠结肠炎，并为UC提供了潜在的治疗方法。在LPS刺激的巨噬细胞中，黄芩苷降低TNF-α、白细胞介素-23（IL-23）和IRF5，同时增加IL-10、精氨酸酶-1（Arg-1）和IRF4。氧化应激是慢性炎症性疾病进展中的关键风险因素，也是炎症诱导DNA损伤的主要驱动因素，随后引发恶性转化。关于抑制炎症和OS，黄芩苷通过抑制IKK/核因子κB抑制蛋白（IκB）/NF-κB通路，有效缓解2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠UC。该治疗作用通过下调促炎细胞因子（包括IL-1β和TNF-α）以及调节凋亡相关基因如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（caspase-9）和B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）来介导。Cui等报道，向TNBS诱导的UC小鼠施用黄芩苷可抑制TLR4/NF-κB信号通路，导致下游促炎细胞因子（包括IL-1β、TNF-α和IL-6）产生减少，从而实现对UC的治疗效果。Liang等的实验验证了类似发现，向UC大鼠模型施用黄芩苷和黄芩素有效降低了血清中IL-1β、IL-17和IL-6的水平。此外，这些代谢物降低了OS产物（特别是MDA和NO）的水平，同时恢复了抗氧化酶SOD的活性。尽管黄芩苷及其苷元黄芩素均表现出抗炎活性，但其作用似乎具有组织依赖性。黄芩苷在结肠病变中表现出更大的疗效，而黄芩素在小肠和肺中分布相对较高。LC-MS/MS分析进一步表明，黄芩苷相关代谢物在大肠、小肠、肺和血清中分布不同，且黄芩苷在结肠病变中的疗效优于黄芩素。这些发现表明，黄芩苷可能有利于局部肠道暴露，并且在靶向UC远端肠道炎症方面可能比黄芩素更相关。然而，这种保留暴露与NF-κB/MAPK抑制或其他细胞保护作用所需浓度之间的直接匹配仍然不足。另一项研究表明，黄芩苷通过微生物群-SCFAs-免疫轴重塑肠道免疫稳态。黄芩苷通过上调ZO-1、occludin和MUC2修复物理和化学屏障，通过抑制ROS和MDA并增加GSH和SOD活性增强抗氧化能力，并纠正Th17/T_reg失衡。它还通过降低F/B比值和变形菌门丰度调节肠道菌群，从而促进SCFAs（如丁酸盐）的产生，并有助于UC的治疗效果。此外，体外模拟模型实验表明，黄芩苷首先降低转录因子特异性蛋白1（SP1）的表达，导致其与溶质载体家族6成员14（SLC6A14）基因启动子的结合亲和力降低。随后SLC6A14表达下调抑制TNF-α诱导的人胎儿结肠（FHC）上皮细胞的