综述：琥珀酸介导的代谢改变和信号传导在RA中的作用：机制及治疗意义

《Frontiers in Immunology》：Succinate-mediated metabolic alterations and signaling in RA: mechanisms and therapeutic implications

　　

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以持续性滑膜炎症为特征。最近的研究表明，免疫代谢物，特别是琥珀酸，在其发病机制中起关键作用。在本综述中，研究人员系统分析了琥珀酸积累的分子机制，并阐明了琥珀酸如何驱动RA中的炎症和免疫失调。缺氧和炎症微环境驱动代谢改变，通过三种主要机制导致琥珀酸积累：1）线粒体氧化受损引起的琥珀酸滞留，2）通过替代生物合成途径增强琥珀酸合成，以及3）增加琥珀酸向细胞外空间的输出。积累的琥珀酸通过三种不同途径发挥其致病作用：（i）作为细胞外信号分子与其受体琥珀酸受体1（SUCNR1）结合；（ii）在细胞内稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）；以及（iii）作为关键的表观遗传调节因子。这些对琥珀酸介导的发病机制的见解为开发靶向RA疗法提供了依据，包括针对SUCNR1、琥珀酸脱氢酶（SDH）的策略，以及将这些代谢干预与现有抗炎治疗相结合。

1 Introduction
类风湿关节炎（RA）是一种慢性进展性自身免疫疾病，以滑膜炎症、免疫细胞浸润和滑膜成纤维细胞（FLS）病理激活为特征，导致关节软骨和骨不可逆破坏。代谢通路在RA关节中调节免疫和基质细胞行为，慢性缺氧驱动代谢重编程，使代谢中间产物异常积累。代谢组学分析显示RA患者滑液中三羧酸循环（TCA）中间体，尤其是琥珀酸水平升高。琥珀酸不仅是代谢中间体，还作为免疫代谢物参与疾病过程。体外研究表明琥珀酸可稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），诱导巨噬细胞分泌促炎细胞因子，形成恶性循环。本文综述了RA中琥珀酸积累的机制及其在炎症和免疫失调中的作用，并讨论了靶向琥珀酸代谢的治疗策略。

2 Succinate-associated metabolic alterations in immune cells
免疫细胞（包括巨噬细胞、FLS和T细胞）中琥珀酸相关的代谢改变不仅是代谢转变的结果，还通过改变糖酵解和谷氨酰胺分解等代谢通量主动调节炎症功能。

2.1 Succinate-associated metabolic alterations in macrophage
在巨噬细胞中，缺氧和活性氧（ROS）协同稳定HIF-1α，驱动从氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解的代谢转变。HIF-1α上调糖酵解关键酶已糖激酶2（HK2）和乳酸脱氢酶A（LDHA），导致乳酸积累，激活核因子κB（NF-κB）通路。线粒体功能障碍促进含pyrin结构域的NOD样受体家族蛋白3（NLRP3）炎症小体激活，产生白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。琥珀酸通过其受体琥珀酸受体1（SUCNR1）在巨噬细胞中发挥促炎或抗炎作用，取决于极化状态、浓度和暴露动力学。在AIA小鼠模型中，细胞外琥珀酸急性积累激活巨噬细胞SUCNR1，放大促炎反应；而在M2样巨噬细胞中，琥珀酸通过SUCNR1介导的Gq信号超极化M2表型。

2.2 Succinate-associated metabolic alterations in fibroblast-like synoviocytes
FLS是关节破坏的关键效应细胞。RA滑膜中FLS发生深刻代谢改变，上调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和糖酵解酶如HK2和6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3），增强糖酵解通量。FLS还利用谷氨酰胺分解维持侵袭表型。线粒体功能障碍和ROS产生可能与琥珀酸积累协同激活HIF-1α通路，上调基质金属蛋白酶（MMP）和血管内皮生长因子（VEGF），驱动软骨破坏和血管翳形成。激活的FLS分泌因子促进巨噬细胞促炎代谢表型，形成正反馈。

2.3 Succinate-associated metabolic alterations in T cells
RA患者T细胞中氧化代谢减少，与病理激活和分化相关。琥珀酸影响适应性免疫细胞。

2.3.1 Metabolic characteristics of CD4⁺ T Cells in RA
RA患者CD4⁺ T细胞呈现低代谢状态，葡萄糖转向磷酸戊糖途径（PPP），增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和谷胱甘肽，增强抗氧化能力但损害ROS信号，导致向促炎性T辅助细胞1（Th1）和Th17异常分化。直接证据尚缺，但在其他疾病中，琥珀酸脱氢酶亚基B（SDHB）缺乏导致琥珀酸积累，升高琥珀酸/α-酮戊二酸（α-KG）比值，抑制组蛋白和DNA去甲基酶活性，通过HIF-1α非依赖途径重塑染色质可及性，上调含PR结构域1（Prdm1），驱动Th1/Th17分化。在炎症性肠病（IBD）中，细胞外琥珀酸进入细胞下调酮戊二酸脱氢酶复合物（OGDHC），减少琥珀酰辅酶A，损害叉头框蛋白P3（FOXP3）琥珀酰化，促进其降解。在RA中，腹腔注射琥珀酸加重关节炎，而SUCNR1敲除小鼠中逆转。琥珀酸还可通过调节树突状细胞（DC）间接促进Th17。

2.3.2 Effects of succinate on CD8⁺ T cells
RA患者CD8⁺ T细胞呈现促炎表型，增强有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，过度表达与Warburg效应相关的酶如LDHA。在肿瘤中，乳酸诱导代谢转变，增强SDH活性消耗琥珀酸，而当琥珀酸间接产生并输出时，通过SUCNR1上调颗粒酶B、穿孔素和干扰素-γ。在RA中琥珀酸对CD8⁺ T细胞的具体作用尚待阐明。

3 Succinate levels are increased in patients with RA
RA患者滑液中琥珀酸水平升高，由滑膜微环境代谢改变导致，主要通过三种机制。

3.1 Succinate retention caused by impaired mitochondrial oxidation
琥珀酸是TCA的关键中间体，由α-KG生成。生理条件下，琥珀酸脱氢酶（SDH）将其氧化为延胡索酸。但在炎症或缺氧条件下，SDH活性受损或逆转，将延胡索酸还原为琥珀酸，形成可逆的“溢出”途径。在缺氧和转化生长因子-β1（TGF-β1）刺激的滑膜成纤维细胞中观察到SDH逆转的直接证据。

3.2 Release of succinate from cells into the extracellular space
激活的巨噬细胞将积累的琥珀酸主动释放到细胞外。RA滑液中检测到高浓度细胞外琥珀酸。内源性Toll样受体（TLR）配体激活巨噬细胞，驱动糖酵解增加琥珀酸产生并促进其释放。释放的琥珀酸通过旁分泌或自分泌结合SUCNR1，增强IL-1β产生，形成正反馈。脂多糖（LPS）和IL-1β均上调SUCNR1表达，维持炎症。

3.3 Enhanced succinate production via alternative pathways
激活的免疫细胞中琥珀酸从头合成增加。“谷氨酰胺依赖的回补”是关键替代途径。在LPS刺激的巨噬细胞中，谷氨酰胺分解增强导致琥珀酸积累。在分枝杆菌感染的巨噬细胞中，TNF通过受体相互作用蛋白激酶3（RIP3）/磷酸甘油酸变位酶家族成员5（PGAM5）信号轴增强谷氨酰胺转运和分解。此外，γ-氨基丁酸（GABA）分流途径和苹果酸-天冬氨酸穿梭等在缺氧条件下也可增加琥珀酸。但这些替代途径在RA滑膜微环境中的相对贡献尚需直接研究。

4 Regulatory pathways of succinate in immune homeostasis in RA patients
琥珀酸通过细胞内和细胞外信号通路介导炎症、组织破坏和免疫失衡。

4.1 The SUCNR1 signaling axis: an extracellular pro-inflammatory positive feedback loop
细胞外琥珀酸作为危险信号分子，结合SUCNR1（G蛋白偶联受体91，GPR91）激活固有免疫细胞。SUCNR1在巨噬细胞和DC表面高表达，在T和B淋巴细胞罕见。在RA滑膜中，内源性TLR配体激活巨噬细胞，增强糖酵解和琥珀酸产生，并释放琥珀酸。琥珀酸结合SUCNR1显著增强IL-1β产生，形成自放大正反馈。LPS和IL-1β均上调SUCNR1。阻断该通路减少IL-1β分泌。琥珀酸水平与IL-1β浓度和关节肿胀评分正相关。此外，细胞外琥珀酸通过SUCNR1激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和信号转导及转录激活因子3（STAT3），上调VEGF，诱导肿瘤血管生成。

4.2 HIF-α axis-mediated intracellular signaling
细胞内琥珀酸通过两种机制稳定HIF-1α：抑制脯氨酰羟化酶（PHD），阻止HIF-1α泛素化降解；通过SDH氧化琥珀酸驱动线粒体复合体I反向电子传递产生ROS，并消耗NADPH削弱抗氧化防御，增强ROS信号。在RA滑膜缺氧微环境中，ROS通过G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）轴增强HIF-1α合成。稳定后的HIF-1α转位至核，发挥促炎效应：激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β成熟；上调VEGF促进血管翳形成；与NF-κB协同上调MMP，增强FLS侵袭性，导致软骨和骨侵蚀。缺氧或TGF-β1诱导SDH功能调节，加剧琥珀酸积累，通过HIF-1α/NLRP3轴促进IL-1β，进而上调纤维化因子，形成炎症-纤维化循环。HIF-1α与NF-κB存在双向串扰：NF-κB结合HIF-1α启动子上调其表达，HIF-1α结合NLRP3基因启动子触发炎症，形成NF-κB-HIF-1α-NLRP3轴。ROS积累通过促进IκBα降解维持NF-κB激活，并通过GRK2增强HIF-1α合成。

4.3 Succinate acts as a key epigenetic modulator
琥珀酸是2-氧戊二酸依赖性双加氧酶（2-OGDD）反应的产物，作为竞争性抑制剂影响组蛋白和DNA去甲基化。琥珀酸抑制TET DNA去甲基酶和JmjC结构域组蛋白赖氨酸去甲基酶，促进DNA和组蛋白超甲基化。在SDHB缺乏的T细胞中，琥珀酸积累升高琥珀酸/α-KG比，抑制去甲基酶，增加Prdm1位点的H3K4me3，促进Th1/Th17分化。在RA滑膜细胞中可能存在类似表观遗传机制，但直接证据仍需建立。

5 Therapeutic strategies targeting succinate pathways
靶向琥珀酸通路是RA的重要治疗方向。

5.1 SUCNR1 antagonists
SUCNR1抑制剂在动物模型中减少DC迁移、减弱Th17扩增并缓解关节炎症状。但广泛抑制SUCNR1可能扰乱全身代谢稳态，且琥珀酸在人类RA中的精确作用尚未完全明确。尽管如此，特异性SUCNR1拮抗剂是一种有前景的新策略。

5.2 Metabolic regulation
SDHB缺陷导致琥珀酸/α-KG比升高，表观遗传驱动Th1/Th17分化。调节SDH活性可纠正免疫失衡。抑制HIF-1α或NLRP3可减轻多途径介导的组织损伤。肉桂醛（CA）可减少细胞内琥珀酸积累并下调HIF-1α表达，降低IL-1β产生，延缓RA进展。但需解决靶点特异性和避免干扰生理性缺氧反应。

5.3 Combination therapy approaches
将代谢干预与抗TNF-α等现有疗法结合，可能协同抑制炎症网络。肿瘤免疫学提示，通过琥珀酸相关回路调节T细胞代谢适应性可能是一种有前景的辅助策略。这些方法可与免疫调节疗法联合以恢复免疫稳态。