综述：椎间盘退变中的力学转导：从区域特异性传感器到转化前沿

《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：Mechanotransduction in intervertebral disc degeneration: from compartment-specific sensors to translational frontiers

　　

椎间盘退变是下腰痛的主要结构基础，并日益被视为一种力学生物学（mechanobiology）失调的疾病，而非简单的力学过载。过去十年，研究人员已证实椎间盘细胞利用多种力学感受器（mechanosensory repertoire），包括Piezo1、瞬时受体电位通道（TRP channels）、整合素-黏着斑复合物（integrin–focal adhesion complexes）、酸敏感离子通道（ASICs）、初级纤毛（primary cilia）以及细胞骨架-核信号轴（cytoskeletal–nuclear signaling axes）。这些上游传感器汇聚于一个更有限的下游枢纽集合，最显著的是Yes相关蛋白（YAP）和含PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）以及丝裂原活化蛋白激酶/核因子κB（MAPK/NF-κB），进而塑造细胞命运程序，如衰老（senescence）、自噬（autophagy）、焦亡（pyroptosis）和铁死亡（ferroptosis）。细胞外基质（ECM）既作为力学转导的底物，也作为其输出，形成一个自我强化的循环，其中退化的基质变化放大了病理性的力学感知。尽管分子层面的研究取得了实质性进展，但机制理解仍集中在髓核（NP）模型中，而涉及纤维环（AF）、软骨终板（CEP）和椎体界面的匹配跨区域分析仍然有限。因此，力学感受器在各区域和负荷情境下的相对重要性仍未得到解决。多尺度平台，包括有限元模型（FE modeling）、可调水凝胶（tunable hydrogels）、器官培养（organ culture）和定量磁共振成像（quantitative MRI），已加强了因果探究，但转化研究进展仍主要处于临床前阶段。迄今为止最清晰的进展来自基于生物材料的策略，并得到了可注射水凝胶植入物早期人体可行性数据的支持。在本综述中，研究人员综合了椎间盘退变中的力学转导，总结了当前跨区域和信号分支的机制理解相对成熟度，并讨论了在单传感器、单区域研究之外进行系统性跨区域比较的重要性。

1 引言
下腰痛是全球致残的首要原因，而椎间盘退变（IVDD）是其最常见的结构基础之一。当前治疗主要为姑息性，手术仅处理晚期退变的力学后果，药物主要缓解症状，均无法逆转退变过程。因此，深入理解IVDD的机制对开发疾病修饰疗法至关重要。椎间盘（IVD）是一个力学特化但生物学受限的组织，依赖软骨终板（CEP）扩散获取营养和交换废物，并承受复杂的日常负荷。IVDD日益被视为力学生物学失调，而非单纯老化或负荷过载的结果。髓核（NP）细胞、纤维环（AF）细胞和CEP软骨细胞检测力、刚度、应变和渗透压的变化，并将其转化为炎症、代谢和基质重塑反应。过去十年，该领域已从描述性关联转向可检验的机制框架，包括Piezo1的鉴定、单细胞转录组学的应用以及可调水凝胶和器官培养系统的发展。然而，跨区域研究进展不均，机制研究仍高度集中于NP模型，而AF、CEP和椎体边界的匹配比较分析较为有限。Piezo1是目前研究最深入的力学感受器，但其在不同区域和负荷模式下的主导作用仍未解决。本综述从NP中心视角综合分析IVDD中的力学转导，同时考虑椎间盘-终板-椎体界面，评估主要力学感受器、共同及区域特异性下游信号通路、实验平台及转化意义。

2 椎间盘力学生物学的结构与细胞基础
椎间盘由中央NP（富含蛋白聚糖的凝胶，分布压缩负荷）、同心层状AF和上下CEP组成。每个区域拥有不同的细胞群体和独特的力学设定点：NP主要承受静水压，AF承受拉伸和剪切力，CEP传递轴向负荷并作为营养扩散的主要途径。体内椎间盘承受轴向压缩、扭转、弯曲和静水压的复杂组合，负荷在卧位约0.1 MPa到直立活动或提举时超过1 MPa之间波动。退变并非单纯负荷过重，而是负荷与细胞适应能力之间的不匹配。动物实验表明，终板单次亚骨折冲击足以通过Piezo1介导的炎症和代谢功能障碍启动进行性IVDD；慢性过度压缩通过Piezo1过表达驱动NP细胞自噬/凋亡失衡；慢性基质硬化激活Piezo1-YAP轴促进分解代谢重塑。羊环形损伤模型显示力学扰动从损伤区域传播至CEP和椎体骨小梁。由于CEP是葡萄糖、氧和废物扩散的主要途径，慢性终板过度负荷加速CEP退变，而纤毛IFT88缺失促进过度应力下的终板钙化。循环负荷与氧化损伤协同放大NP细胞中的活性氧（ROS）和内质网应激，HIF-1α/PER2/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）轴维持缺氧条件下的自噬节律。因此，椎间盘力学转导共同受负荷、营养、氧合和昼夜节律影响。单细胞RNA测序已解析出NP细胞异质性，包括成纤维细胞样、衰老相关、祖细胞样和脊索残留样基因表达程序。机器学习分析进一步识别出衰老相关分泌表型（SASP）高表达的NP细胞簇，与基质分解代谢最大区域空间相关，并通过旁分泌方式放大炎症。SPP1中心信号将NP分泌的骨桥蛋白与巨噬细胞活化、软骨细胞反应和终板钙化联系起来。这些数据集表明NP细胞是一个误导性的单一概念，力学转导作用于异质群体，治疗靶点可能需要评估亚群水平。然而，细胞解离可能低估纤维化NP细胞状态，人类数据集有限且异质性大，原位空间转录组学仍不常见，物种差异（如啮齿动物和猪保留脊索细胞而人类不保留）也需考虑。

3 力学感受器与上游信号
椎间盘细胞承受压缩、静水压、拉伸应变、剪切、渗透压循环以及终板和相邻椎骨施加的边界条件变化。因此，力学感受问题本质上是比较性的，关注不同区域和负荷模式下哪些受体占主导。Piezo1通过人类NP细胞研究进入IVDD领域，后续工作扩展至刚度驱动的衰老和凋亡、终板冲击损伤、慢性过度压缩以及AF细胞凋亡。最有力的体内证据来自椎间盘特异性Piezo1敲除小鼠，但该模型未区分NP、AF和CEP贡献。Piezo1下游分支包括YAP/TAZ-TEAD转录激活、NLR家族含pyrin结构域3（NLRP3）炎症小体依赖性焦亡、转铁蛋白受体非依赖性铁内流导致铁死亡、Drp1介导的线粒体分裂、NF-κB/骨膜蛋白自放大衰老环以及CEP中的NAT10/ac4C/mTOR信号。然而，目前尚无研究使用直接匹配设计系统比较NP、AF和CEP中的Piezo1依赖性，且Piezo2在椎间盘细胞中缺乏系统研究。瞬时受体电位（TRP）通道是第二大力学敏感离子通道家族，其中瞬时受体电位香草酸4（TRPV4）研究最充分。低强度循环压缩通过TRPV4依赖途径增强间充质干细胞向NP样表型合成；超生理循环拉伸激活人类AF细胞中的TRPV4并驱动炎症程序；超生理压缩激活牛NP细胞中TRPV4上游的COX2/PGE2；完整牛IVD器官培养中TRPV4动态调节保护免受持续负荷退变并促进基质合成。体内条件性Trpv4敲除小鼠得到保护。TRPV4并非唯一渗透压感受器，低渗负荷诱导IL-6独立于TRPV4和TRPM7，另有水通道蛋白参与渗透压适应。基质刚度通过TRPV2依赖途径诱导NP细胞凋亡，TRPA1在退变椎间盘细胞中被炎症细胞因子诱导。整合素介导的ECM黏附是力学转导的第二大分支，整合素α5β1在NP、AF和CEP中差异表达，在平衡自噬和凋亡中具有区域特异性。在硬基质上，NP细胞通过整合素β1-p38-MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）驱动衰老，赖氨酰氧化酶（LOX）部分挽救。黏着斑复合物包含多个力学敏感节点：Kindlin-2抑制NLRP3炎症小体，Caveolin-1与AF力学生物学相关，SPP1通过整合素α5β1抑制线粒体自噬，纤连蛋白肽功能化水凝胶激活NP细胞收缩表型，流体剪切应力通过整合素偶联信号调节HO-1表达、自噬和ECM稳态。酸敏感离子通道（ASICs）是自然候选退变力学感受器，ASIC1/ASIC3被乳酸驱动的酸化激活，驱动NLRP3炎症小体依赖性焦亡，ASIC3还参与力学负荷下NP细胞的伸长。初级纤毛是微管基细胞器，NP细胞中纤毛在力学应力下转运甲状旁腺激素1受体（PTH1R），纤毛PTH信号对维持转化生长因子-β（TGF-β）依赖性合成代谢活性必不可少。纤毛IFT80条件缺失导致IVD发育严重缺陷，NP初级纤毛长度随细胞外渗透压变化，纤毛IFT88在终板软骨细胞中抑制过度力学应力下的软骨钙化。细胞内部作为力学器官，ECM刚度通过肌动蛋白细胞骨架重组驱动TRPV2依赖性NP细胞凋亡，RhoA/心肌相关转录因子A（MRTF-A）轴抑制缓解力学应力过载诱导的NP纤维化，基质刚度通过MRTF-A驱动NP细胞糖酵解变化。Hippo通路进一步协调IVDD中的细胞骨架组织，微管稳定通过激活Hippo-YAP促进NP细胞II型胶原合成。目前力学理解仍主要集中于Piezo1和NP模型，直接匹配实验有助于确定TRPV4、整合素α5β1或初级纤毛信号是否产生与Piezo1扰动相当或更大的效应。定量研究表明，CEP软骨细胞、AF细胞或界面耦合运动节段模型可能优先通过非Piezo1传感器转导主导力学信号，支持区室和负荷依赖的观点。生理和稳态力学转导通过TRPV4介导的基质维持、纤毛PTH1R和TGF-β信号、Kindlin-2抑制NLRP3、生理静水压、适度力学刺激、ERK1/2存活信号和保护性自噬维持椎间盘稳态。

4 下游信号网络与细胞命运决定
无论椎间盘细胞存活、衰老、转分化还是发生炎症性死亡，取决于下游网络的激活。不同区域的力学感受器汇聚于少数共享枢纽，包括YAP/TAZ、NF-κB、MAPK、mTOR和MRTF-A，进而选择细胞命运程序重塑基质。YAP/TAZ整合来自基质刚度、细胞骨架张力、黏附状态和膜力学的输入，是椎间盘力学生物学中最常见的下游模块之一。在可调刚度NP系统中，基质刚度激活YAP/TEAD促进分解代谢重塑；其他研究将YAP置于IL-6下游，Verteporfin挽救人类NP细胞形态，鸢尾素激活LATS/YAP/CTGF信号，静水压与Hippo信号相关。然而，YAP的重复出现不应被误解为统一的上游控制，有些YAP条目与Piezo1相关，其他则独立于Piezo1。AF细胞在适度循环刺激下显示YAP介导的NF-κB抑制，纤连蛋白连接激活YAP和收缩性，IL-32通过FAT4介导的Hippo-YAP信号干扰代谢，SEPHS1通过Hippo-YAP/TAZ延迟NP细胞衰老，CEP软骨细胞通过YAP/TEAD1/NCOA4进入铁死亡。MAPK和NF-κB是主要的炎症放大器，NF-κB介导炎症、氧化应激和力学应力汇聚驱动NP细胞功能障碍和ECM降解。p38-MAPK分支与整合素β1/p38-MAPK轴在刚度感知中相关，ERK1/2分支在AF细胞中为保护性，表明MAPK结果依赖于亚型和细胞类型。Piezo1启动的自放大NF-κB/骨膜蛋白环将单次力学损伤转化为持续NP细胞衰老。天然产物药理学多次提名MAPK/NF-κB为可处理节点。经典发育通路在退变椎间盘中被重新激活，部分与力学相关。异常脊柱力学负荷与TGF-β相关焦亡和神经长入椎间盘相关，纤毛PTH1R/TGF-β轴位于保护性侧。Wnt信号与力学耦合，单细胞RNA测序识别出富含凋亡和炎症亚群的Wnt/Ca²⁺分支，非经典PKC介导的Wnt/β-catenin信号调节NP细胞中MMP表达。BMP信号值得关注，2026年AF研究表明Piezo1抑制BMP2诱导的骨化，直接反对Piezo1普遍有害的简单叙事。力学转导不产生单一死亡信号，而是使椎间盘细胞偏向一系列刻板命运。凋亡和衰老是最广泛研究的终点，压缩诱导的氧化应激损伤可通过靶向Nrf2/ARE轴的Bardoxolone methyl改善。循环力学张力下自噬作为保护性反应，静态负荷模型也涉及自噬维持脊索细胞存活。衰老通过多种上游途径达成，包括Piezo1/NF-κB/骨膜蛋白、整合素β1/p38-MAPK和Hippo-YAP相关分支。mTOR仍是椎间盘模型中重要的自噬调节激酶，非编码RNA层增加复杂性。焦亡是更明确的炎症性死亡分支，通过ASIC相关酸感知、直接Piezo1相关Ca²⁺信号和CEP Piezo1/YAP-TEAD/NLRP3分支进入。铁死亡正在快速扩展但尚不成熟，刚度驱动的YAP/N-钙黏蛋白铁死亡、Piezo1相关铁内流、CRISPLD2介导的铁死亡抑制以及巨噬细胞衍生的legumain通过整合素αvβ3/Hippo信号调节铁死亡均支持力学与铁依赖死亡之间的机制耦合。PANoptosis在AF细胞中报道，坏死性凋亡和二硫化物凋亡仍处于计算预测阶段。线粒体现被识别为椎间盘细胞中力学状态的直接读器，在暴露于基质硬化的NP细胞中，Piezo1/Drp1臂驱动病理性线粒体分裂并降低氧化磷酸化能力。SPP1/整合素α5β1轴通过抑制PINK1/PARKIN依赖性泛素化阻断钙化NP细胞中的线粒体自噬。硒补充通过维持线粒体GPX4功能部分保护NP细胞免受过载诱导的铁死亡。THY1⁺ NP细胞衍生干细胞的年轻化通过FGF10/FGFR1/CREB通路汇聚于线粒体分裂。基质刚度通过MRTF-A驱动糖酵解重编程，BNIP3参与NP线粒体稳态和代谢调节。昼夜节律干扰可能通过耦合PER2-mTOR、自噬和线粒体质量控制程序进一步门控该应力平台。

5 细胞外基质重塑作为闭环终点
ECM既是力学转导的力学底物，也是其主要输出之一，赋予椎间盘闭环结构，其中每次力学扰动都会改变后续将感知的底物。主要的分解代谢效应物是MMP家族（MMP-1、MMP-3、MMP-15）和ADAMTS-4/ADAMTS-5，它们降解聚集蛋白聚糖和II型胶原网络。主要的合成代谢效应物包括II型胶原、聚集蛋白聚糖和LOX相关胶原交联。力学控制该分解-合成代谢平衡通过上述下游臂运作，包括基质刚度下的YAP/TEAD、Piezo1和整合素β1下游的NF-κB/MAPK以及PKC相关基质重塑反应。模拟日间脊柱负荷节律的静水压模式维持牛NP细胞中的合成代谢转换，偏离此节律则使平衡偏向分解代谢。工程化水凝胶研究表明，减少基质黏性耗散可能促进退变，并可通过生物材料设计部分挽救。灌注结合动态力学负荷正在被整合到AF/CEP界面的体外模型中，使得在受控负荷下直接研究边界区重塑成为可能。剪切应力可直接调节人类AF细胞中ECM和MMP基因表达。

6 实验平台与多尺度技术
椎间盘跨越器官、组织、细胞和分子长度尺度，单一实验平台不足以解决全部力学生物学问题。复杂压缩-扭转范式结合促炎细胞因子暴露开始定义值得跨区域直接生物学测试的炎症负荷条件。有限元（FE）建模和磁共振成像（MRI）信息支持的生物力学管道现在捕获运动节段内的区域特异性负荷、几何形状和应力分布，其关键价值在于定义随后可进行实验测试的力学状态。具有可调刚度和黏弹性的水凝胶在细胞水平提供最直接的因果平台，因为它们一次隔离一个物理变量。水凝胶-细胞复合物将这一逻辑扩展到修复，包括糖工程化干细胞水凝胶、离子优化纳米颗粒系统、自体NP细胞水凝胶和抗氧化载体。近期一项黏弹性水凝胶研究将椎间盘力学稳态恢复与YAP通路调节联系起来。层粘连蛋白模拟肽水凝胶保留健康NP细胞基因表达特征并抵抗纤维化漂移。对于CEP和AF问题，3D琼脂糖压缩系统和静水压加偏应力应变模型有价值，因为它们将领域推进到NP聚焦刚度筛查之外并开始解决区域特异性反应。器官培养占据分离细胞因果性与整体动物复杂性之间的桥梁，保留组织结构、AF/CEP界面和运动节段内的负荷传递，同时保持实验可控性，特别适合测试NP衍生候选机制在区域耦合保留时是否持续。定量MRI提供匹配的体内读器，日间T1-rho变异、体内液体转运映射和MRI信息支持的生物力学模型将分子假设与可测量的人类生理学连接起来。数据整合仍相对不成熟，大多数IVDD中的AI或机器学习工作仍涉及基于图像的诊断、分割或模型构建，而非直接机制推断。患者特异性FE模型可进一步定位区域超负荷并个性化负荷修改。计算系统生物学通过NP细胞调控网络和多尺度模型补充这些平台，可模拟合成代谢和分解代谢状态，将微环境输入耦合到组织水平行为，提供在实验验证前排序力学感受器层级、解析时间顺序和比较区域的方法。

7 转化格局与治疗意义
IVDD的治疗开发仍受制于机制丰富性与临床转化之间的差距。大多数力学生物学引导的IVDD干预仍处于早期转化阶段。通过椎间盘-终板-椎体轴而非仅通过椎间盘细胞起作用的物理干预值得特别关注，包括终板介导的营养运输、轴向压缩-牵张下椎体终板血管出芽以及运动节段应力再分配的研究，均支持负荷修改的力学生物学原理。候选分子干预仍处于临床前阶段。Piezo1阻断已挽救细胞和离体系统中的铁死亡、线粒体片段化、衰老信号和自噬/凋亡失衡，椎间盘特异性Piezo1敲除小鼠支持生物学合理性。但四个注意事项限制任何Piezo1导向程序：Piezo1在血管、血液、骨和软骨生物学中必不可少，局部而非全身递送可能必要；现有工具如GsMTx4、Verteporfin和MCC950存在选择性、保留或脱靶限制；区域特异性效应尤其AF保护性骨化使统一阻断复杂化；尚无Piezo1、YAP或NLRP3导向IVDD治疗的对照人体试验报道。生物材料递送目前提供力学生物学与人体可行性之间最清晰的桥梁之一，因为生物材料改变组织水平力学同时容纳局部递送。IL-33靶向水凝胶、NP匹配黏弹性可注射物、抗氧化载体和细胞支持基质均基于改变力学环境可修饰下游生物学的原理。2025年一项关于可注射水凝胶植入物治疗疼痛性腰椎退变性椎间盘疾病的单臂1年可行性研究报告了可接受的安全性和早期功能改善，尽管该试验规模小且无对照。三个持续瓶颈制约临床转化：患者分层薄弱，无验证生物标志物识别疾病主要由力学感受器相关、铁死亡或钙化过程驱动；治疗窗口狭窄，成功挽救研究几乎总是针对早期至中度退变而非晚期疾病；力学剂量问题仍未解决，治疗性负荷与病理性负荷之间的边界可能是区域特异性和患者特异性的。腰椎间盘兆帕级负荷可导致结构失败如终板骨折，超出细胞力学转导范围。再生疗法可能因此需要力学上胜任的承重生物材料或附加稳定化以保护体内生理负荷下的修复。

8 新兴前沿与未来方向
几个未解决问题仍制约该领域从描述性扩展向比较性解释的转变，突出跨椎间盘区域和界面进行匹配比较的必要性。椎间盘日益表现为外周昼夜节律器官，力学负荷与内在时钟节律之间存在双向相互作用。过度应变抑制NP节律性，昼夜节律紊乱加速退变，时钟调节因子如Nrf2、Rev-erbα和BMAL1影响炎症和线粒体输出。这些观察支持相位分辨力学生物学实验，但时钟导向干预仍局限于细胞和动物研究。力学记忆将这一主题扩展到昼夜节律之外，非编码RNA、m6A调控、乳酰化和细胞外囊泡信号表明表观遗传调控也参与力学转导，但主导和可处理层仍不清楚。在负荷的另一极端，航天飞行和相关模型与椎间盘肿胀和返回重力后更高的疝出风险相关，支持椎间盘稳态的力学设定点观点。在力学感受器层面，椎间盘研究仍压倒性地集中于Piezo1，缺乏Piezo2在NP、AF或CEP细胞中的可比数据。数据整合仍处于前瞻性阶段，MRI-to-FE管道是最清晰的例子，但将局部应力图与转录组或蛋白质组输出耦合尚未建立。基于力学生物学的治疗也将需要基于力学生物学的患者分层，但目前单细胞和转录组学发现尚未转化为患者选择。再生策略包括干细胞和祖细胞力学生物学、THY1⁺ NP细胞年轻化以及力学调谐生物材料仍处于临床前阶段。进展还将依赖于具有更大区域、时间和边界条件分辨率的新一代模型，因为大多数现有体内系统低估了耦合的椎间盘-终板-椎体环境，且现有遗传模型未充分分离NP、AF和CEP贡献。

9 讨论
IVDD中的力学转导已从力学负荷与椎间盘退变之间的描述性联系进展为具有可识别传感器、下游信号网络和细胞命运输出的分子框架。Piezo1是研究最深入的分支，但尚未建立明确层级。机制数据集中于NP模型以及缺乏匹配跨区域比较意味着Piezo1与TRPV4、整合素、ASICs和初级纤毛在AF、CEP和界面背景下的相对重要性仍未解决。可合理得出三个结论：第一，椎间盘包含多样化的力学感受器库，汇聚于更少的共享下游枢纽（YAP/TAZ和MAPK/NF-κB），然后分化为区域加权的细胞命运结果；第二，ECM作为力学转导的输入和输出，形成闭环结构；第三，治疗转化仍处于早期阶段，最清晰的进展来自生物材料策略。几个未解决问题应指导未来优先事项：Piezo1功能的区域特异性，尤其是AF骨化中的保护性作用，暗示简单阻断策略可能不足；Piezo2在椎间盘细胞中的缺失仍是一个显著空白；线粒体应激级联中的因果顺序更多是推断而非直接测试；时间力学生物学和力学记忆在概念上令人信服但实验发展不足。比较性方法可能特别富有成效，匹配跨区域研究使用标准化力学刺激和读器、更强的AF、CEP和界面感知模型以及解决局部递送、终板运输和椎体边界条件的临床前治疗策略，可能有助于将本综述中概述的分子复杂性转化为疾病修饰干预措施。该领域处于进一步进展的良好位置，这种进展可能受益于超越迄今推动该领域的单区域、单传感器研究的整合性、界面感知实验设计。