《Frontiers in Immunology》：Spatiotemporal orchestration of the salivary gland immune microenvironment in Sj?gren’s disease: a multidimensional framework of epithelial licensing, lymphoid neogenesis, and stromal remodeling
干燥综合征（Sj?gren's disease, SjD）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为外分泌腺的淋巴细胞浸润和进行性分泌功能障碍。尽管研究人员对SjD的主要分子异常（包括突出的I型干扰素（type I interferon, IFN）激活和异常B细胞反应）已有更清晰的认识，但这些发现并未持续转化为有效的疾病修饰治疗。因此，生物靶点参与与临床获益之间仍存在持续差距。本综述认为，这一差距可能部分反映了当前SjD病理模型与临床试验设计方式之间的不匹配。传统框架常将SjD视为一种相对均质的炎症性疾病，并严重依赖系统性疾病活动指标。此类方法可能低估了唾液腺微环境的时空演变以及跨组织状态的治疗反应异质性。基于近期证据，包括单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）、空间转录组学（spatial transcriptomics）和纵向组织学研究，研究人员提出了一种以组织为中心的SjD解释框架。该框架强调三个部分重叠的维度：与核酸感知和干扰素相关程序相关的上皮激活状态；与IFN-BAFF和Tfh/Tph相关活性相关的淋巴组织化和B细胞支持性微环境；以及与纤维化、再生受损和功能可逆性降低相关的后期结构重塑。这些维度在此处作为解释性构念，而非经过验证的临床分期类别。在此基础上，SjD的精准医学可能需要超越统一的抗炎策略，转向基于组织状态和疾病阶段的机制导向分层。唾液腺超声（salivary gland ultrasonography, SGUS）、三级淋巴结构（tertiary lymphoid structure, TLS）相关特征以及微环境关联的分子读数等生物标志物，可能有助于优化患者分层、终点选择和临床试验设计，尽管这些应用仍需前瞻性验证。
**1 引言**
**1.1 流行病学负担与系统性异质性**
SjD是一种复杂的系统性自身免疫病，主要影响外分泌腺，常引起口干症和干燥性角结膜炎。其报告患病率在全球范围内约为0.01%至0.72%，且女性显著占优势，尤其在绝经后女性中，男女比例约为9:1。尽管干燥是最常见的临床表现，疾病负担远超出口腔和眼部症状。约30%至40%的患者出现腺外表现，包括关节痛、肺受累、神经疾病和肾损伤，进一步增加发病率和治疗复杂性。SjD还与淋巴瘤（尤其是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin's lymphoma, NHL））风险增加相关，其风险评估值远高于一般人群。慢性B细胞激活、淋巴组织结构进行性改变以及高危临床病理特征可能促进部分患者发生淋巴瘤，这对风险分层、随访管理和治疗时机选择具有重要意义。在经济负担方面，SjD的长期治疗和管理需要大量资源，除人工泪液和口腔润滑剂等对症治疗外，患者可能还需长期使用免疫抑制剂控制全身症状，该病的慢性病程和多器官影响使其成为高负担疾病状态。
**1.2 遗传易感性与发病机制的演变**
过去二十年，遗传学和免疫学研究显著加深了对SjD发病机制的理解。全基因组关联研究（Genome-wide association studies, GWAS）证实该病具有多基因致病背景，MHC II区域的HLA-DRB1和HLA-DQB1位点是最明确的相关基因位点，这些变异不仅与疾病易感性相关，还影响外周免疫反应的调节。此外，与先天免疫感知和干扰素生物学相关的基因位点（如IRF5、STAT4和OAS1）可能进一步影响机体对内源性或外源性刺激产生过度免疫反应的倾向。在分子层面，SjD中最可重复的发现之一是干扰素（interferon, IFN）特征。许多患者外周血和唾液腺组织中可检测到I型干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes, ISGs）的持续上调，这种模式与慢性抗病毒样免疫激活一致，即使在没有证实持续病毒感染的情况下，也为先天免疫和适应性免疫失调提供了重要联系。更谨慎的解释是，病毒模拟机制可能促进SjD中的慢性免疫激活，即内源性核酸可能通过Toll样受体（如TLR3、TLR7、TLR9）或胞质传感器（如RIG-I、MDA5、cGAS）的异常激活被误认为外源病毒物质，从而触发IFN反应。这一框架在概念上具有用性，因为它为无菌性组织应激如何转化为持续先天免疫激活提供了一种可能的解释。
**1.3 临床试验困境：生物活性与临床获益之间的脱节**
尽管对SjD分子机制的理解有了显著进展，但转化为有效疾病修饰治疗仍然困难。多项针对B细胞耗竭、BAFF依赖性生存信号或共刺激通路的试验显示出生物活性，但在干燥和疲劳等关键临床终点上的改善通常有限或不一致。例如，JOQUER和TRACTISS试验分别评估了羟氯喹和利妥昔单抗在原发SjD中的应用，但两项试验均未在主要终点上显示干燥和疲劳等核心症状的显著改善。然而，一些研究仍表明免疫调节治疗可以改变外周免疫激活或炎症相关生物标志物，但未能同时恢复腺体分泌功能。这种情况表明，仅作用于靶点可能不足，治疗时机、病程、组织损伤、终点评估方法和患者分层等因素均可能影响试验结果。
**1.4 核心问题：终点不匹配与静态模型的局限性**
当前研究和临床试验设计中一个反复出现的局限性在于所选终点与生物学相关靶器官变化之间可能存在不匹配。ESSDAI作为SjD的系统性活动评分，主要关注腺外表现，可能无法充分反映腺体微环境变化、分泌储备或症状体验。因此，一些干预措施可能减少系统性炎症活动，但未能在干燥、疲劳或腺体功能方面产生平行改善。然而，终点不匹配不应被视为试验失败的唯一解释，患者异质性、病程、不可逆腺体损伤、安慰剂效应、背景治疗和靶点生物学均可能起作用。传统的病理模型常将SjD描述为相对静态和均质的炎症性疾病，从而低估了腺体内时空异质性。单细胞RNA测序和空间组学研究支持存在更动态的免疫微环境，其随时间跨组织区域变化。这本身并不否定现有治疗策略的有效性，但确实表明，若腺体损伤、炎症活动和病变可逆性未同时评估，临床疗效可能难以准确判断。
**2 上皮检查点：从被动靶点向免疫组织者的转变**
在SjD发病机制中，唾液腺上皮细胞（salivary gland epithelial cells, SGECs）不应再被简单视为免疫攻击的被动靶点。越来越多的证据表明，尤其在早期或活动性病变阶段，这些上皮细胞可能采用炎症反应性状态，从而帮助塑造局部免疫微环境。从机制角度看，这种“上皮检查点”可理解为由转录重编程驱动的功能重塑。在暴露于干扰素、模式识别信号和局部炎症介质后，SGECs可能异常表达细胞因子、趋化因子和抗原呈递相关分子，从而改变免疫细胞在组织内的归巢、相互作用和滞留。更谨慎的解释是，SjD的关键病理变化不仅反映免疫细胞浸润，还反映可能有助于维持局部炎症微环境的上皮状态变化。因此，SGECs可被视为连接先天免疫感知、局部炎症放大和后期淋巴组织化的重要界面。
**2.1 干扰素特征的拓扑分布与局部自分泌环路**
干扰素特征是SjD的重要分子标志之一，涉及由I型干扰素（IFN-α/β）和II型干扰素（IFN-γ）调控的一组干扰素刺激基因（ISGs）。研究表明，在SjD患者唾液腺组织和外周血中均可检测到IFN相关基因上调，但两者不完全一致。外周血更常以I型IFN为特征，而唾液腺组织可显示更突出的局部IFN激活模式。局部和全身IFN信号之间的这种差异与区室化的靶器官炎症一致，但本身并不证明上皮自主性或因果关系。最新的单细胞和空间转录组学研究进一步揭示，唾液腺组织中可能存在显著的ISG局部上调，即使这种变化可能无法完全由外周血特征反映。同时，实验研究表明，SGECs可通过LAMP3-TLR7相关通路参与I型IFN的局部放大，支持唾液腺微环境中存在持续的局部IFN正反馈环路。从空间角度看，组织学、流式细胞术和转录组学研究表明，唾液腺中ISG增强表达集中在上皮室和炎症浸润周围，而非均匀分布。局部IFN相关程序也与B细胞积聚和有利于淋巴聚集的组织化相关。因此，IFN特征的病理价值可能不仅在于反映炎症强度，还在于标记支持免疫细胞滞留、相互作用和持续激活的组织环境。
**2.2 病毒模拟与表观遗传去抑制：无菌性炎症的分子起源**
在SjD中，局部炎症的持续不一定依赖于外源性病原体刺激。积累的证据表明，靶器官中可能存在“病毒模拟”状态，即先天免疫系统对异常暴露或转录去抑制的内源性核酸作出反应，如同它们是病毒相关分子模式，从而持续触发抗病毒免疫反应。这一机制的意义在于为SjD中长期存在的无菌性炎症提供了更具解释力的分子框架：即使在缺乏明确外源感染的情况下，腺体组织本身可能通过异常核酸感知维持IFN驱动的炎症程序。该过程的关键步骤发生在SGECs水平。研究表明，SjD中的SGECs可持续上调多种核酸感知分子，包括胞质核酸传感器RIG-I、MDA5、cGAS以及内体相关TLR3、TLR7和TLR9。这些受体主要用于识别病毒RNA或DNA，但在病理条件下可能对内源性核酸产生异常反应，从而激活下游MAVS或STING相关通路，诱导I型IFN和ISG表达。表观遗传去抑制是产生此类异常内源性核酸的一种可能机制。先前研究表明，异常DNA甲基化、组蛋白修饰紊乱和更广泛的转录失衡可导致人内源性逆转录病毒（human endogenous retroviruses, HERVs）和长散布核元件（long interspersed nuclear elements, LINE-1）等重复序列的去抑制，这些异常转录产物可形成具有免疫原性的双链RNA（double-stranded RNA, dsRNA）或其他异常核酸中间体，从而模拟病毒复制过程中的分子模式，激活RIG-I/MDA5相关抗病毒通路。同时，线粒体应激和线粒体DNA释放也可能为cGAS-STING通路提供额外内源性配体，进一步放大局部IFN级联反应。因此，此处的“病毒模拟”并不意味着持续的外源病毒感染，而是内源性核酸信息的异常再暴露，可在组织内维持抗病毒样炎症信号。从病理角度看，该框架将注意力从慢性炎症仅由持续外周免疫细胞输入维持的观点转移开，提出靶器官本身可能通过异常核酸感知产生内源性免疫刺激，从而促进持续性。尽管已有实验研究在一定程度上支持该框架，但仍需直接功能验证。
**2.3 上皮许可：非专业抗原呈递与异位趋化因子合成**
在SjD中，SGECs不应再被视为单纯被动受损的靶细胞。越来越多证据表明，在持续炎症刺激和转录重编程下，SGECs可能进入一种称为“上皮许可”的状态，从主要结构分泌和屏障细胞转变为可能参与局部免疫组织的炎症反应细胞。其关键意义不仅在于多种免疫相关分子的表达，更在于上皮细胞从“炎症反应者”转变为可能帮助塑造局部免疫微环境的细胞：一方面，它们通过异常表达趋化因子改变局部淋巴细胞分布；另一方面，通过获得不完全的抗原呈递样功能，帮助支持局部T细胞激活，从而促进从弥漫性炎症向更有序的慢性免疫反应的进展。该过程首先表现为趋化因子程序的异常激活。正常情况下，淋巴细胞的归巢和滤泡结构的维持主要依赖特定的免疫基质网络。然而，在SjD中，SGECs也可能参与改变这种趋化环境。特别值得注意的是，与淋巴细胞招募和三级淋巴结构（TLS）形成密切相关的分子如CXCL13、CCL19和CCL21在病变腺体组织中呈上升趋势。CXCL13作为CXCR5
+ B细胞归巢的核心趋化因子，通常被视为FDC相关网络的重要组成部分，但在SjD炎症环境中，上皮细胞可能参与建立局部CXCL13相关趋化轴，从而可能为B细胞聚集和后续TLS组织提供空间条件。除趋化功能外，SGECs在IFN-γ等炎症因子刺激下可上调MHC II分子和某些共刺激相关分子（如CD40），从而获得非专业抗原呈递样特征。然而，这种现象更应理解为一种偏向性和不完全的免疫程序，而非完整专业抗原呈递细胞功能的再现。与树突状细胞等专业APC相比，SGECs呈现的配置更可能是一种局部炎症放大程序：它们具备一定的抗原呈递和T细胞激活支持能力，但可能同时缺乏维持外周耐受所需的完整调节机制。因此，这种“上皮许可”状态与有效抗原清除的关系可能不如与低度但持续的局部免疫激活以及T细胞反应在腺内长期滞留的关系密切。
**2.4 IFN-BAFF轴耦合与病理棘轮效应**
在SjD中，干扰素（IFN）信号与B细胞激活因子（B-cell activation factor, BAFF）之间的功能耦合构成了连接先天免疫激活与适应性免疫慢性化的关键枢纽。在局部炎症环境中，SGECs和其他驻留细胞可被IFN信号激活并通过JAK-STAT通路诱导BAFF表达，从而降低B细胞激活和生存阈值，促进自身反应性B细胞的滞留和扩增。其结果不仅是单一炎症信号的线性放大，而是形成一个自我强化的环路：IFN促进BAFF表达，BAFF帮助维持异常B细胞反应和局部免疫激活。这种耦合的重要性在于，短暂的炎症输入可能演变为持续的B细胞支持环境。研究表明，BAFF在SjD唾液腺组织中的表达显著增加，尤其在免疫细胞浸润和淋巴细胞聚集区域，其表达水平不仅高于正常对照组，还与局部炎症浸润程度相关。这表明BAFF可能不仅参与B细胞激活，还参与维持支持B细胞生存、分化和局部相互作用的组织微环境。一些研究表明，利妥昔单抗等B细胞靶向治疗可影响局部B细胞激活相关通路和某些生物学指标，但临床获益，尤其在口干和疲劳等症状方面，并不一致。同时，随着疾病进展，BAFF相关激活网络可能逐渐稳定并整合到局部病理微环境中，使得通过阻断单一节点来逆转已建立的免疫维持环路变得更加困难。从这一角度看，所谓的“病理棘轮效应”指的是，一旦与IFN-BAFF轴相关的B细胞支持网络、局部抗原呈递和炎症放大过程建立，疾病持续性将逐渐减少对初始触发事件的依赖。一旦此类环路建立，后期干预可能改善上游信号，但无法完全恢复更可逆的组织状态。IFN-BAFF轴的意义可能也具有阶段依赖性：在早期疾病中，它可能更多地作为连接异常先天免疫感知与B细胞驱动病变的放大器；在后期疾病中，它可能更多地作为由TLS成熟、冗余生存信号和组织重塑所塑造的维持网络的一部分。因此，在部分晚期患者中，BAFF抑制单一疗法可能无法产生与生物学活性相匹配的临床获益，而更早阻断IFN-BAFF耦合，或同时干预其协同共刺激和B细胞生存通路，理论上可能更有可能阻断这一“单向推进”的病理过程。
**3 淋巴新生阶段：B细胞微环境的建立与三级淋巴结构的成熟**
**3.1 BAFF/APRIL轴的状态依赖性敏感性与微环境庇护所**
在SjD中，BAFF/APRIL轴不仅参与B细胞生存和分化的调节，还在局部免疫慢性化和异常B细胞维持中发挥核心作用。先前研究表明，SjD患者BAFF/BLyS表达升高，这与疾病活动增加、唾液腺B细胞克隆扩增和淋巴增殖性病变风险增加相关，支持BAFF相关通路在疾病相关异常B细胞生态中的维持作用。从经典机制角度看，BAFF主要通过BAFF-R激活非经典NF-κB信号通路，支持过渡性B细胞和初始B细胞的成熟和生存，这也构成了BAFF靶向治疗在SjD中具有一定临床活性的理论基础。然而，积累证据表明，对BAFF/APRIL信号的依赖性并非恒定，可能因B细胞状态而异。不同B细胞亚群似乎需要不同的生存输入：过渡性和初始B细胞在反应早期更依赖BAFF，而更成熟的活化B细胞和浆细胞可能日益依赖局部微环境提供的替代信号。这意味着SjD中的BAFF/APRIL轴不仅仅是信号强弱的问题，而是哪个B细胞亚群占据哪个微环境以及处于哪个激活阶段的问题。在靶器官中，唾液腺B细胞并非均质群体，它们处于不同的激活和分化状态，并嵌入由基质细胞、上皮细胞和免疫细胞组成的支持性微环境中。一些成熟B细胞群和长寿命浆细胞可通过TACI和BCMA等受体接收APRIL、IL-6和CXCL12等替代生存信号，从而减少对BAFF的依赖。因此，SjD中持续的B细胞病理可能不仅反映过量的BAFF，还表明已形成能够保护成熟B细胞和浆细胞免于耗竭的组织微环境。这种状态依赖性可能有助于解释临床疗效差异。BELISS开放标签II期研究表明，贝利木单抗可改善部分患者的疾病活动并调节B细胞相关生物标志物，支持BAFF抑制治疗在SjD中的疗效。然而，后续研究表明，单独使用BAFF抑制剂在清除某些成熟B细胞群（尤其是记忆B细胞）方面效果有限，而贝利木单抗与利妥昔单抗联合使用可更有效地清除外周血和唾液腺中的B细胞。这些结果表明，BAFF阻断可能主要影响外周血和早期依赖的B细胞群，而对嵌入支持性组织微环境中的成熟B细胞群影响较小。
**3.2 三级淋巴结构：成熟度决定功能**
在SjD中，三级淋巴结构（TLS）的形成并非炎症细胞的随机聚集，而是由局部趋化因子、基质细胞和免疫细胞相互作用驱动的程序化组织重塑过程。人体组织研究支持TLS形成和成熟为局部B细胞激活、体液自身免疫和持续性腺体中心炎症提供解剖学背景的观点，尽管直接因果关系证据仍有限。TLS成熟度似乎影响局部免疫组织化的程度。早期阶段，TLS常呈现为相对松散的T细胞和B细胞聚集，功能划分尚不明确。随着局部炎症持续，TLS可逐渐极化，形成相对独立的T细胞区和B细胞区，并伴有高内皮微静脉（high endothelial venules, HEVs）等结构，从而促进循环淋巴细胞的归巢并维持局部免疫反应。随着TLS进一步成熟，异位生发中心样反应可能为局部自身抗体产生提供许可环境。在成熟TLS中，可观察到与生发中心反应相关的特征、BCL6阳性细胞、活跃增殖细胞以及激活诱导胞苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase, AID），提示局部B细胞已进入体细胞超突变和亲和力成熟过程。同时，CD21
+/CD35
+滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell, FDC）网络可在部分唾液腺淋巴滤泡中形成，并可能通过抗原保留和呈递进一步支持B细胞激活和分化。在此过程中，滤泡辅助T细胞（follicular helper T cells, Tfh）和外周辅助T细胞（peripheral helper T cells, Tph）似乎发挥重要作用。当前研究表明，Tfh/Tph群体可通过IL-21等介质促进B细胞分化、浆母细胞生成和局部抗体反应的维持；其中，Tph细胞在SjD中尤为值得关注，因其显示高CXCL13和IL-21表达，并与局部B细胞聚集和疾病活动相关。单细胞和空间转录组学研究揭示了TLS相关细胞群在SjD唾液腺内的结构化分布，并显示T细胞、B细胞与基质细胞之间存在密切相互作用。此外，唾液腺组织中TLS的成熟度、异位生发中心的形成以及相关趋化因子的表达与疾病活动、局部高B细胞反应性和高危表型相关。血清CXCL13的升高也与唾液腺组织学特征、疾病严重程度和淋巴瘤高危状态相关。
**3.3 淋巴瘤风险：克隆进化与微环境许可**
SjD患者发生淋巴瘤的风险显著增加，尤其是腮腺和唾液腺的黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤。当前证据表明，这一病理过程并非由单一事件触发，而是涉及慢性自身抗原刺激、异常B细胞克隆扩增和持续局部微环境支持的多步进化过程的结果。在持续免疫刺激背景下，唾液腺可能从反应性浸润进展为B细胞克隆扩增，这与“局部免疫环境可为后续淋巴瘤发生提供基质”的观点一致。克隆性B细胞进化被认为是SjD相关淋巴瘤发生的核心过程之一。在疾病早期，唾液腺浸润主要以多克隆或多灶性B细胞增殖为特征；随着慢性炎症和抗原驱动持续存在，某些具有自身反应性特征（尤其是携带类风湿因子（rheumatoid factor, RF）活性）的B细胞克隆可逐渐获得选择性生存优势，并进化为寡克隆甚至单克隆扩增。先前对SjD相关唾液腺MALT淋巴瘤免疫球蛋白基因的研究表明，这些肿瘤细胞常起源于抗原选择性自身反应性B细胞，并表现出有限的重链可变区基因库使用模式。局部微环境似乎在恶性转化过程中也起到一定促进作用。唾液腺内的成熟TLS和异位生发中心可形成有利于B细胞持续激活、高体细胞突变和克隆选择的微环境。研究表明，激活诱导胞苷脱氨酶（AID）、生发中心样活性和滤泡树突状细胞网络的形成可能增加异常克隆获得额外遗传事件的机会。在分子层面，NF-κB通路失调被认为是SjD中淋巴瘤进展的重要相关因素。TNFAIP3（A20）的种系和体细胞异常与pSS相关淋巴瘤相关，并可能通过削弱NF-κB的负调控促进异常B细胞生存。临床和转化研究进一步支持该模型：纵向队列研究表明，RF阳性是SjD中淋巴瘤最早且最稳定的预测因素之一，而持续性腮腺肿大、冷球蛋白血症、低补体血症和高危唾液腺组织学特征进一步强化了风险归因。综合来看，这些发现支持对SjD患者进行淋巴瘤综合风险评估，唾液腺活检的组织学分层、B细胞克隆性评估以及生发中心样结构和相关免疫表型的评估可能有助于识别高危患者并支持强化随访策略。
**4 终末期：基质重塑与功能锁定**
**4.1 结构锁定：功能恢复的物理障碍与限速步骤**
在晚期SjD中，唾液腺可能逐渐发展出以基质重塑、持续性上皮损伤和再生能力下降为特征的结构变化，这些变化与持续的器官功能障碍相关。本文使用“结构锁定”作为晚期组织状态的工作概念，在此状态下，即使炎症活动降低，局部结构损伤仍可能持续限制腺体分泌功能的恢复。因此，晚期SjD的治疗反应可能不仅取决于炎症活动，还取决于累积的结构损伤程度。当前研究进一步表明，上皮稳态破坏、细胞外基质异常重塑、促纤维化信号增强以及组织修复受损共同支持从以炎症驱动的损伤为主向结构损伤本身成为主要限制因素的组织状态转变。特别是，TGF-β相关通路的变化、ECM代谢失衡以及上皮-间充质转化相关重塑可能加剧腺体硬化、腺泡或导管破坏以及功能储备丧失，从而限制单纯免疫抑制的恢复效果。从病理角度看，结构锁定可能涉及几个相关过程：长期免疫细胞浸润和炎症介质暴露可损伤腺泡上皮、改变分化状态并损害分泌功能，从而减少有效分泌单位的数量和功能质量；持续性炎症可能驱动导管周围和间质区域的细胞外基质重塑和纤维化，改变组织力学并可能干扰导管通畅性和局部液体运输；同时，上皮完整性及其支持细胞网络的破坏可能进一步损害腺泡极性、协调分泌和组织修复。这些结构变化共同对功能恢复形成物理和生物学双重约束，有助于解释为何尽管部分炎症得到控制，腺体改善仍可能有限。临床观察与此观点一致，但仍需谨慎解读。多项研究表明，尽管某些生物制剂可改善ESSDAI等系统性活动指标，但ESSPRI、口干症状和客观唾液分泌功能的改善并不总是同步，提示系统性炎症控制并不总能转化为腺体功能恢复。此外，唾液腺超声异常程度与累积疾病损伤、分泌功能下降及某些高危临床表型相关，因此晚期SjD的评估不能仅依赖炎症活动指标，还应结合腺体结构损伤程度、残留分泌功能和潜在可逆性窗口进行综合判断。
**4.2 成纤维细胞异质性与表观遗传印记**
在SjD中，成纤维细胞不应仅被视为结构支持细胞，而应视为与局部免疫调节、细胞外基质重塑和纤维化进展相关的基质群体。单细胞转录组研究揭示，SjD患者唾液腺中的成纤维细胞表现出显著异质性，并嵌入活跃的基质-免疫相互作用网络中，这可能共同驱动炎症维持、上皮再生损伤和基质失衡。功能上，这些成纤维细胞可暂分为两种广泛状态：一种富含与淋巴细胞招募、滞留和TLS组织相关的免疫相互作用程序；另一种富含与纤维化执行程序相关的特征，表现为肌成纤维细胞样分化、细胞外基质产生增加以及促纤维化通路激活。前者可通过趋化因子和生长因子参与局部免疫细胞归巢和微环境塑造，而后者与ACTA2、POSTN和胶原相关基因表达上调相关，并可能进一步加剧腺体结构重塑和功能限制。随着疾病进展，促进纤维化的成纤维细胞的重要性可能逐渐增加。当前研究表明，TGF-β信号、细胞外基质代谢失衡和肌成纤维细胞样分化是唾液腺纤维化过程的关键驱动因素，这些变化可能促进胶原沉积和组织硬化，并可能促进晚期“结构锁定”状态。一个相关问题是，持续的成纤维细胞激活可能不完全依赖于持续的外源性炎症输入。SjD中的表观遗传学研究提示，DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA失调广泛参与疾病相关基因调控，尽管唾液腺成纤维细胞中稳定基质记忆的直接证据仍有限，但表观遗传机制可能有助于维持已建立的促炎和促纤维化表型。因此，将表观遗传重编程视为持续基质激活的可能维持机制，比将其视为纤维化不可逆性的已证实主要原因更为合适。
**4.3 再生失败与干细胞微环境破坏**
在SjD晚期，唾液腺功能障碍不仅与持续性炎症相关，还与组织再生能力下降密切相关。正常情况下，唾液腺具有一定的更新和修复能力，该过程通过导管相关干细胞/祖细胞、上皮支持网络和适当的局部微环境协同维持。当前证据表明，在SjD中，这一再生系统因持续性炎症、细胞衰老和异常基质重塑而逐渐被破坏，共同导致修复能力下降。炎症介质可能是该过程的主要驱动因素。唾液腺微环境中持续升高的IFN-γ和TNF-α等因子可能促进免疫细胞浸润、加重上皮损伤、激活细胞死亡相关通路并削弱组织修复能力。近期单细胞研究还显示，与再生相关的上皮细胞和肌上皮细胞群体可能在SjD中发生异常状态转变，例如，SOX9低表达的肌上皮细胞群与上皮再生功能受损相关，这证实了疾病晚期再生程序调控失调。除炎症因子外，干细胞微环境本身的稳态也可能被破坏。唾液腺细胞的细胞外基质（extracellular matrix, ECM）不仅作为机械支架，还参与维持组织极性、细胞粘附和再生信号传递。在SjD中，细胞外基质的异常重塑、基底膜稳态失衡和纤维化成分沉积改变了局部组织的生物力学特性和信号微环境，从而削弱了干细胞/祖细胞生存和分化所需的微环境支持。值得注意的是，现有研究表明，SjD患者唾液腺干细胞/祖细胞的细胞龛显示出明显的细胞衰老特征，且这种龛衰老与腺体病理变化和分泌功能下降相关，支持再生失败不仅是炎症的直接下游后果，而是可能代表一种更持久的修复损伤状态。正因如此，单纯控制免疫炎症可能不足以恢复腺体分泌功能，尤其在晚期结构损伤严重的患者中，有限的再生潜力可能是决定治疗反应的重要因素。
**5 结论与未来方向——迈向阶段感知的精准医学**
单纯由慢性免疫激活驱动的线性炎症模型已越来越难以解释SjD的发病机制。相反，来自单细胞转录组测序、空间分布分析和组织关联分层研究的汇聚证据支持一种更动态的认知视角：疾病过程涉及上皮、先天免疫、适应性免疫、基质和结构区室之间的相互作用。在此分析框架下，不同患者之间的差异不仅表现在疾病总体严重程度上，还体现在主导病理机制、局部免疫微环境、组织结构完整性和残留功能储备等多个维度。因此，本综述基于部分重叠的组织状态而非单一均质炎症通路，提出了一个阶段感知的SjD解释框架。在早期疾病中，上皮先天免疫激活、病毒模拟样反应和干扰素相关程序可能相对突出；随着疾病持续，淋巴组织化、TLS成熟和局部B细胞驱动的体液活动可能变得更加重要；到晚期疾病，基质重塑、纤维化、再生功能障碍和结构锁定可能日益削弱炎症控制与器官恢复之间的联系。该框架的主要转化价值在于将机制与时机和终点选择联系起来。SjD的精准医学可能需要整合临床表型、血清学、组织病理学、影像学和分子读数的分层策略，而非依赖单一指标。针对上皮或干扰素主导病变、慢性B细胞支持性微环境以及晚期结构损伤腺体的治疗不太可能表现相似，并且可能需要不同的终点层次和不同的可逆性预期。
**5.1 机制综合：从线性炎症到多维生态网络**
从机制上讲，本综述提出的框架并非线性渐进结构。更准确地说，该框架可视为一个动态网络系统，涵盖上皮许可、先天免疫激活、淋巴组织化、B细胞介导的体液免疫反应、基质重塑和再生功能障碍等多个方面。这些不同病理过程的主次权重将根据病变组织位置和疾病阶段而改变，这也解释了为何部分干燥综合征临床试验中观察到的药物生物活性与临床疗效不一致。因此，后续研究应优先采用基于组织特异性的分层研究策略，并注重选择腺体近端终点进行评估。
**5.2 革新临床试验设计：基于机制的分层策略**
SjD高度异质，不适用于统一模式的临床试验。近期试验设计分析和合作努力（包括NECESSITY倡议）强调整合临床、实验室、组织病理学、影像学和生物分子层次，以改善招募、终点选择以及疗效信号解读。在招募方面，富集策略应同时考虑疾病阶段和靶器官状态。腺体结构相对完整且具有活跃干扰素相关或上皮主导程序的患者可能更适合机制性免疫调节研究；相反，存在严重结构损伤、纤维化或功能储备显著受限的患者可能更适合组织保护、抗纤维化干预或腺体再生的探索性研究。唾液腺超声（SGUS）在此背景下具有用性，因为它可提供结构异常的量化指标，并与分泌功能、疾病活动及某些淋巴瘤风险特征相关，但其分层作用仍需前瞻性验证并谨慎进行生物学解读。终点选择也应与研究阶段相匹配，因为ESSDAI等指标单独无法完全反映腺体近端病理、分泌储备或组织修复潜力。根据试验目的，终点集可能需要整合靶点参与指标、器官近端组织学或影像学参数、腺体功能和患者报告结局，并明确在所选时间窗内可发生变化的预期。CRESS和STAR等复合指标反映了在SjD试验评估中整合系统性活动、器官水平状态和患者报告结局的持续努力。因此，一个有信息量的问题可能不仅仅是某种治疗是否对整体SjD有效，而是在哪种组织状态、在什么时间间隔以及针对哪种主导病理程序有效。
**5.3 新型生物标志物探索：从血清学到组织学**
为实现SjD的精准医学，需要能够支持患者分层、反应监测和情境特异性解读的生物标志物框架。传统血清学标志物（如抗Ro/SSA和抗La/SSB）仍具有诊断价值，但它们不能精确区分疾病阶段、局部组织状态或治疗反应，因此其解读需与影像学、组织病理学和分子读数相结合。在补充工具中，唾液腺超声（SGUS）目前是最具扩展性的候选之一。现有研究表明，唾液腺超声反映结构异常，并与分泌功能、疾病活动及某些淋巴瘤风险特征相关。通过OMERACT评分系统和多中心标准化，其分层和纵向随访价值已得到改善，但仍需谨慎进行生物学解读。在涉及上皮细胞状态、TLS成熟度、B细胞局部排列、基质重塑或纤维化相关功能储备评估时，小唾液腺活检仍具有重要参考价值。基于活检获得的组织学和分子数据集，可为临床试验中的患者分层、机制验证和生物标志物开发提供支持。在条件允许时，还可采用流式细胞术或高维组学技术对小唾液腺组织进行检测，但目前这些方法更适合机制探索和分层研究，尚未适用于常规临床评估。因此，目标并非寻找单一通用
