步态与认知双重衰退作为一种高风险临床表型：与脑淀粉样蛋白-β沉积和载脂蛋白E ε4等位基因的差异性关联及其对综合评估的意义

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Dual decline in gait and cognition as a high-risk clinical phenotype: differential associations with cerebral amyloid-β deposition and the apolipoprotein E ε4 allele and implications for integrated assessment

　　

摘要
背景：步态减慢和认知障碍在老年人中常共存，但其与核心阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）生物标志物的关系尚未完全阐明。
目的：探讨单独和联合的慢步态（slow gait, SG）及认知障碍亚型与中国老年人脑淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）沉积和载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE ε4）等位基因的关联。
方法：本横断面研究纳入1,753名参与者（平均年龄65.9岁）。根据步速和认知状态，参与者被分为六组：正常、单纯慢步态（SG-A）、单纯主观认知下降（SCD-A）、单纯轻度认知障碍（MCI-A）、SCD伴慢步态（SCD-SG）和MCI伴慢步态（MCI-SG）。687名个体接受了¹⁸F-florbetapir正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET），654名参与者接受了载脂蛋白E（APOE）基因分型检测，618名参与者记录了所有相关信息。
结果：MCI-SG组表现出最明显的身体功能衰退（最慢步速和最弱握力）以及最高的AD病理负荷，与其他组相比，Aβ阳性率（38%）和APOE ε4携带率（32%）显著更高。尽管六组间的总体Aβ阳性率无显著差异，但逻辑回归分析揭示了特异且强烈的关联。与正常组相比，Aβ阳性与SCD-SG（OR=1.78, 95% CI: 1.03–3.08）和MCI-SG（OR=1.85, 95% CI: 1.07–3.21）均显著相关。相比之下，与SCD-A组相比，APOE ε4携带与MCI-SG的特异关联更强（OR=3.21, 95% CI: 1.41–7.31）。这些联合步态-认知障碍表型在多个参照组中显示出与AD生物标志物的一致性更强关联，优于单独障碍。风险最高的是同时为Aβ阳性和APOE ε4携带者的MCI-SG个体（OR=2.27, 95% CI: 1.19–5.15）。
结论：慢步态与轻度认知障碍（MCI-SG）的共存代表了一种与AD病理密切相关的高风险临床表型。Aβ和APOE ε4在步态-认知谱系中表现出差异性关联。步态和认知的综合评估可改善老年人的风险分层，并可能指导早期干预策略。

该研究发表于《Frontiers in Aging Neuroscience》，旨在探讨步态与认知双重衰退作为高风险临床表型与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）核心生物标志物的关联。研究背景方面，全球痴呆负担急剧上升，预计2050年患病率将从2019年的5740万增至1.528亿，亟需早期识别和干预。步态缓慢与认知障碍在老年人中常共存，但两者与脑淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）沉积和载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE ε4）等位基因的关系尚未完全阐明。既往研究多聚焦于60岁以上人群，对50-59岁中年群体关注不足。步态缓慢、主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）被视为AD临床前标志，但综合评估二者共存表型（如运动认知风险综合征）与生物标志物的研究仍缺乏。为填补这一空白，研究人员开展了这项横断面研究，系统分析单独及联合的步态和认知障碍亚型与Aβ沉积和APOE ε4的关联，以明确高风险表型的病理基础，指导早期干预。

研究人员开展的研究为横断面设计，样本来源于上海市第六人民医院老年科2019-2023年招募的社区老年人。最终纳入1753名50岁以上参与者（平均65.9岁），其中687人接受¹⁸F-florbetapir正电子发射断层扫描（PET）评估Aβ沉积，654人完成载脂蛋白E（APOE）基因分型，618人具有完整数据。主要技术方法包括：步速通过定时起立行走测试（Timed Up and Go test）测量，并依据年龄和性别特异性均数定义慢步态；认知状态通过蒙特利尔认知评估基础版（MoCA-BC）及神经心理学测验判定，结合主观报告将参与者分为正常、单纯慢步态（slow gait alone, SG-A）、单纯主观认知下降（subjective cognitive decline alone, SCD-A）、单纯轻度认知障碍（mild cognitive impairment alone, MCI-A）、SCD伴慢步态（SCD with slow gait, SCD-SG）和MCI伴慢步态（MCI with slow gait, MCI-SG）六组。统计分析采用方差分析、卡方检验及多因素逻辑回归，校正年龄、性别、教育程度、握力及多种慢性病等混杂因素。

研究结果包括以下几个部分：

**参与者特征与分组概况**：研究共纳入1753人，其中SG-A组335人（19.1%），SCD-A组221人（12.0%），MCI-A组201人（11.5%），SCD-SG组245人（13.4%），MCI-SG组315人（17.8%）。50-60岁年龄组SCD-SG患病率（18.3%）显著高于60岁以上组（12.9%），提示中年人群需特别关注主观认知与步态变化。

**各组慢性病、Aβ阳性和APOE ε4携带状态**：MCI-SG组年龄更大（平均67.2岁），教育年限更低（10.7年），步速最慢（0.53 m/s），握力最弱（20.6 kg），且心血管疾病、2型糖尿病、骨质疏松、脑梗死、骨折、肝硬化等慢性病患病率均较高。六组总体Aβ沉积（SUVr）无显著差异，但MCI-SG组Aβ阳性率（38%）和APOE ε4携带率（32%）显著高于其他组。多组比较显示，NSSM组（由正常、SG-A、SCD-A、MCI-A组成）、SCD-SG和MCI-SG组的Aβ阳性率呈递增趋势（趋势P=0.015），APOE ε4携带率亦递增（趋势P=0.002）。

**Aβ和APOE ε4与SCD-SG、MCI-SG的关联**：以正常组为参照，校正混杂因素后，Aβ阳性与SCD-SG（OR=1.78, 95% CI: 1.03-3.08）和MCI-SG（OR=1.85, 95% CI: 1.07-3.21）均显著关联；APOE ε4携带仅与MCI-SG显著关联（OR=1.85, 95% CI: 1.04-3.30），与SCD-SG无显著关联。以SG-A、SCD-A、MCI-A和NSSM组为参照时，Aβ阳性显著增加SCD-SG（与SCD-A相比OR=1.97）和MCI-SG风险（与SCD-A相比OR=2.05；与NSSM相比OR=1.59）；APOE ε4携带显著增加MCI-SG风险（与SG-A相比OR=2.62；与SCD-A相比OR=3.21；与NSSM相比OR=2.16）。进一步分析联合效应，与Aβ阴性/APOE ε4非携带者相比，Aβ阳性/APOE ε4携带者中MCI-SG风险增加2.27倍（OR=2.27, 95% CI: 1.19-5.15）；Aβ阴性但APOE ε4携带者中MCI-SG风险也增加2.45倍（OR=2.45, 95% CI: 1.30-4.60）。

**敏感性分析**：排除81例有脑梗死病史参与者后，主要结果稳健，MCI-SG与Aβ阳性（OR=2.05, 95% CI: 1.16-3.60）及APOE ε4携带（OR=1.83, 95% CI: 1.01-3.31）的关联仍显著。

讨论部分总结：MCI-SG是一种高风险的临床表型，集身体功能衰退与AD病理负荷于一体。研究发现Aβ与SCD-SG和MCI-SG均关联，而APOE ε4主要与MCI-SG强关联，提示Aβ可能是早期步态-认知共病的上游驱动因素，APOE ε4则可能通过非Aβ途径（如tau蛋白病变、脑血管病）加速向客观认知障碍的转变。此外，步速减慢与认知功能（MoCA-BC评分）独立相关，支持认知与运动功能相互影响的观点。该研究首次在中国50岁以上人群中描述步态-认知共病表型的年龄分布，发现50-60岁人群SCD-SG患病率较高，提示中年阶段即应重视主观认知与步速监测。研究局限性包括横断面设计无法推断因果，样本代表性有限，及仅评估步速而未涵盖步态变异性等指标。

研究结论翻译：该研究表明，慢步态与认知障碍的共存，特别是MCI-SG表型，可识别出身体功能下降和AD病理负荷最大的特定老年亚群。研究结果揭示了不同关联模式：脑Aβ沉积与早期联合表型（SCD-SG和MCI-SG）相关，而APOE ε4等位基因与更晚期的MCI-SG阶段呈特异且更强的关联。关键的是，步态与认知的综合评估在识别潜在AD病理方面优于单独评估任一领域。MCI-SG表型作为一个高风险临床实体，应优先进行生物标志物确认和潜在早期干预。这些结果强调了在社区和临床环境中将简便的步速测量纳入认知评估的重要性，以增强对AD高风险个体的早期识别。