《Frontiers in Immunology》：From associations to clinical practice: translating inflammatory-nutritional indices into a machine learning-driven model for breast cancer risk stratification with cross-ethnic validation
编辑推荐：
目的：评估炎症?营养指数与乳腺癌（BC）风险及死亡率的关系，并开发经过跨种族验证的预测模型。方法：来自美国国家健康与营养检查调查（NHANES）2005–2018 的数据共纳入 485 例 BC 患者与 16?838 名女性对照，死亡率随访至 2019 年。采
目的：评估炎症?营养指数与乳腺癌（BC）风险及死亡率的关系，并开发经过跨种族验证的预测模型。方法：来自美国国家健康与营养检查调查（NHANES）2005–2018 的数据共纳入 485 例 BC 患者与 16?838 名女性对照，死亡率随访至 2019 年。采用加权多因素 logistic 回归与 Cox 回归评估 7 种炎症指数、2 种复合指标与 BC 风险/死亡率的关联。研究人员使用多种机器学习（ML）算法（包括 XGBoost）构建风险模型，并在外部（NHANES 其他周期：1999–2004）及跨种族中验证；同时前瞻性纳入中国未经治疗乳腺癌患者与匹配健康对照进行外部验证。结果：在完全校正模型中，晚期肺癌炎症指数（ALI）与 BC 风险及全因死亡率呈负相关（最高 vs 最低三分位：优势比 [OR] 0.64，95% CI 0.45–0.91；风险比 [HR] 0.41，95% CI 0.18–0.90）。相反，中性粒细胞百分比?白蛋白比值（NPAR）、全身炎症反应指数（SIRI）及中性粒细胞?淋巴细胞比值（NLR）呈正相关。ALI 在预测死亡率方面优于其他指数。XGBoost 识别 NPAR 为首要预测特征；整合炎症指数与年龄的模型在测试集上 AUC 为 0.832，并开发了基于网络的动态列线图。外部验证 AUC 分别为 0.781（NHANES）与 0.730（中国队列）。结论：ALI（保护性）与 NPAR/SIRI/NLR（有害性）是 BC 风险与死亡率的稳健预测因子。ML 模型表现出良好预测性能，但跨种族验证强调需进行人群特异性校准，表明利用炎症?营养指数的 ML 方法有望增强 BC 风险分层并为临床决策提供依据。
该研究发表于《Frontiers in Immunology》。乳腺癌（breast cancer, BC）仍是全球女性最常见且癌症相关死亡的主要原因之一，疾病负担沉重，亟需从预防、早期检测到预后分层的全程可扩展策略。全身性炎症在肿瘤发生发展中的作用日益明确，慢性炎症可促进增殖、血管生成、转移并削弱免疫监视，而外周血细胞参数与白蛋白等可反映系统性炎症?营养状态。现有研究多孤立分析少数指数，缺乏在同一乳腺癌队列中系统比较其预测价值，且部分指数间公式重叠带来共线性问题，其在乳腺癌中的应用仍不充分，因此研究人员开展此项综合评估与模型构建研究。
研究人员基于美国国家健康与营养检查调查（NHANES）2005–2018 数据，纳入 485 例自我报告首诊乳腺癌患者与 16?838 名女性对照，随访至 2019 年；同时前瞻性收集西安交通大学第二附属医院 98 例未经治疗新诊断乳腺癌患者与 103 名健康体检者作为中国外部验证队列。计算并比较 9 种炎症?营养指数：SIRI、SII、ALI、AISI、NLR、PLR、MLR、NPR、NPAR。采用加权多因素 logistic 与 Cox 回归分析其与 BC 风险及全因死亡率的关联，利用广义加性模型与限制性立方样条探索非线性关系，并按人口学与临床特征分层分析。研究人员使用多种机器学习算法（logistic 回归、GBM、XGBoost、随机 forest、决策树、SVM、朴素贝叶斯、KNN）构建二分类风险模型，通过 5 折交叉验证与网格搜索优化超参数，以 XGBoost 最终建模，并用 SHAP 解释特征贡献；分别在 NHANES 同期全体、NHANES 其他周期（1999–2004 等）及中国队列中进行外部与跨种族验证，构建在线动态列线图。
3 Results
3.1 Baseline characteristics
研究人员比较乳腺癌组与对照组基线，发现乳腺癌组年龄更大、非西班牙裔白人比例更高、丧偶/离异/分居及糖尿病患者更多、贫困收入比更高（均 p<0.05）；乳腺癌组 ALI 显著低于对照组，而 SIRI、SII、AISI、NPAR、MLR、NLR、PLR 显著高于对照组（均 p<0.001），NPR 无显著差异（p=0.075）。
3.2 Association of inflammatory markers with the odds of breast cancer
在完全校正模型中，ALI 最高三分位较最低三分位乳腺癌风险降低（OR 0.64，95% CI 0.45–0.91；趋势 p=0.014）；NPAR、SIRI、AISI、NLR、MLR 最高三分位风险增加（如 SIRI OR 1.83，95% CI 1.30–2.57；NLR OR 1.76，95% CI 1.19–2.60；MLR OR 2.28，95% CI 1.53–3.40）；SII 与 PLR 关联不一致且在模型 3 中趋势不显著（SII p=0.07）。广义加性模型显示多数指数与 BC 风险呈非线性关系，如 SIRI 拐点约 1.461，低于拐点时每增 1 单位风险增 83%。亚组分析显示在非西班牙裔白人/黑人、大学及以上、PIR 1.30–3.50、正常体重/肥胖、丧偶/离异/分居或无糖尿病人群中关联更显著。
3.3 Association of the inflammation markers with breast cancer all-cause mortality
Kaplan–Meier 显示乳腺癌组生存率低（p<0.01），低 ALI 与高 NPAR、SIRI、AISI、NLR、MLR 与较短生存相关。Cox 回归完全校正模型中，ALI 每增 10 单位全因死亡风险降 13%（HR 0.87，95% CI 0.79–0.97），最高三分位较最低三分位死亡风险降 59%（HR 0.41，95% CI 0.18–0.90，趋势 p=0.02）；NPAR、SIRI、NLR 等在完全校正后关联减弱且无统计学意义（趋势 p>0.05）。限制性立方样条显示指数与死亡率呈非线性关联。
3.4 Comparison of predictive performance of the inflammation markers for BC risk and all-cause mortality
ROC 显示预测 BC 风险 AUC 以 MLR 最高（0.641），其次 NLR（0.596）、SIRI（0.592）、ALI（0.585）、NPAR（0.570）、AISI（0.547）；时间依赖 ROC 显示预测全因死亡率 ALI 与 NPAR 最优（3 年 AUC 均为 0.69），其次 NLR（0.67）、SIRI。
3.5 The construction of breast cancer risk prediction ML models based inflammatory status
XGBoost 的 SHAP 分析显示 NPAR 为最重要预测特征。比较多种 ML 算法后 XGBoost 表现稳定，训练集 5 折交叉验证 AUC 0.910（95% CI 0.889–0.930），测试集 AUC 0.908（95% CI 0.864–0.952），准确率 0.828，F1 0.816；嵌套交叉验证平均 AUC 0.852（SD=0.025）。模型纳入 NPAR、SIRI、AISI、MLR、PLR 与 Age_level，并开发在线动态列线图。
3.6 The validation of the breast cancer risk prediction XGBoost model
在 NHANES 2005–2018 全体合格参与者中验证 AUC 0.832（95% CI 0.817–0.846）；在 NHANES 其他周期（1999–2004 等）外部验证集 AUC 0.781（95% CI 0.758–0.804），准确率 0.738。
3.7 The cross-ethnic external validation of the breast cancer risk prediction XGBoost model
在中国队列（98 例 BC，103 对照）中验证 AUC 0.730（95% CI 0.658–0.802），准确率 0.661，敏感性不足，提示中美人群炎症基线差异需人群特异性校准。
讨论部分指出，本研究基于 NHANES 系统评估多种炎症指数在乳腺癌中的价值，证实 ALI 与 NPAR 等整合营养的指数的预测作用，ALI 反映营养?炎症交互的保护效应，NPAR 作为髓系炎症与营养的综合指标更具全景性；中性粒细胞、单核细胞、血小板通过促进血管生成、转移与免疫抑制参与进展，淋巴细胞减少削弱免疫监视；XGBoost 模型在源人群表现良好，但跨种族验证 AUC 0.730 且敏感性不足，源于中美基线炎症水平差异，强调需人群特异性校准与动态调整阈值以避免健康不平等。局限包括 NHANES 缺乏分期与治疗史、癌症为自报告、中国队列样本较小、残留混杂可能。结论部分翻译如下：本研究证实多种炎症指数可作为乳腺癌风险分层与预后的有力无创生物标志物，其中 ALI 与 NPAR 凸显营养?炎症轴的预后意义；经验证的整合 NPAR、SIRI、AISI、MLR、PLR 与年龄的机器学习模型可为个体化 BC 风险预测提供实用工具，并提示炎症指标应作为癌症预测框架的核心组分；更重要的是，跨种族验证为生物标志物开发提供关键路线，强调癌症风险模型必须经过细致校准以确保精准医学惠及所有人群；未来研究将构建更优预测模型，探索这些特定炎症指数与白蛋白关联 BC 进展与合并症发生的生物学机制，并评估在 BC 生存照护中常规临床应用这些指标与风险模型的成本?效益。
