《Frontiers in Immunology》：Microbiota-directed therapies for atopic dermatitis: a three-tier framework for inflammation control, immune modulation, and microbiome restoration
摘要：特应性皮炎（AD）的发病机制涉及皮肤屏障功能障碍、免疫失衡以及微生物群失衡。尽管微生物组定向治疗（MDTs）逐渐受到关注，但现有证据呈现明显异质性，涵盖益生菌、后生元、微生物代谢物、局部微生物干预、抗菌治疗及生态调控策略等。本叙述性综述并非旨在提出临床指南，而是尝试在三层概念框架下整合现有证据。该框架将干预措施分为三类：主要针对局部炎症及屏障相关微生物失衡的干预；通过肠源性微生物信号发挥系统性免疫调节作用的干预；以及调控皮肤微生物生态的干预。需指出的是，人类临床数据仍然有限且异质性较高，许多机制性认识主要来源于临床前研究。通过阐明不同机制层级及证据缺口，该框架或可促进未来研究进一步评估抗炎治疗、屏障修复与微生物生态调节的序贯应用或联合应用。
Method
本叙述性综述通过检索 PubMed、Web of Science 和 Google Scholar，采用“atopic dermatitis”“microbiome”“microbiota”“probiotics”“postbiotics”“faecal microbiota transplantation”“skin microbiome”“Staphylococcus aureus”“short-chain fatty acids”“gut–skin axis”等关键词组合获取文献。优先纳入人类研究、随机对照试验以及与特应性皮炎具有直接相关性的机制研究，同时参考近期综合性综述。凡能提供机制学洞见的临床前研究亦被纳入，但其解释与临床证据分开处理，以避免过度外推。
Introduction
特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性且高度异质性的炎症性皮肤病，其发病与局部皮肤免疫失调、屏障功能障碍、瘙痒-搔抓恶性循环以及微生物群失衡相关。研究表明，AD 的发生不仅与免疫介导的炎症有关，也涉及皮肤屏障与皮肤微生物群的改变。皮肤微生态失衡可加重炎症并损害屏障，而炎症及屏障破坏又可反过来改变皮肤微生物群。
目前已有多种微生物组定向治疗（MDTs），包括益生菌、益生元、后生元、抗菌治疗以及粪便微生物移植（FMT）。由于研究人群、菌株、剂量、疗程、结局指标和证据等级存在差异，这些干预难以直接判定为有效或无效，因此需要一个框架对异质证据进行组织与解释。
3 Regulation of local inflammation
临床上，局部外用制剂通常被视为皮肤的首选局部干预。对于 AD 的外用治疗，相关策略可通过免疫调节、快速抗炎、抗感染及屏障修复等途径协同发挥作用。以三株皮肤来源链球菌制成的失活菌及代谢产物混合制剂可直接作用于角质形成细胞和皮肤微环境，抑制 IL-13、CCL17 和 CCL22 等 Th2 型炎症效应分子，从而实现局部免疫调节。临床上，经 8 周治疗后，41.5% 患者几乎达到皮损清除，且经表皮水分流失（TEWL）平均下降 3.95 g/h/m2。由于缺乏通路抑制剂验证，目前只能依据生物标志物变化推断 Th2 细胞活化被抑制，可能与链球菌发酵产物抑制树突状细胞- T 细胞直接相互作用有关。
后生元润肤剂虽可局部发挥抗炎作用，但其疗效通常需 8 周后才较明显，且制剂中常含大分子，皮肤穿透性有限。丙酸（propionate）是一种微生物来源代谢物，可制成高渗透性的丙酸乳膏，以满足快速起效治疗需求。已有研究提示，金黄色葡萄球菌（S. aureus）可诱导 IL-33 产生，进而放大 AD 的炎症反应。其机制上，丙酸可快速抑制角质形成细胞中的组蛋白去乙酰化酶 2/3（HDAC2/3），增强芳烃受体（AhR）表达并促进其入核，从而抑制 IL-33 转录。体外研究显示，丙酸可在 24 小时内逆转角质形成细胞 IL-33 升高；在轻中度 AD 患者中，2 周后区域性 SCORAD 评分显著下降，瘙痒及 TEWL 明显改善，起效速度快于后生元润肤剂。
此外，虽然丙酸可抑制 IL-33，但不具直接杀菌作用。对于伴有 S. aureus 定植并可能导致感染和屏障破坏的情况，乳酸植物杆菌 K8 发酵提取物（MSF）可通过增强皮肤屏障并降低炎症驱动因素而发挥协同作用。体外研究显示，MSF 可迅速诱导人 β-防御素-2/3（HBD2/HBD3）表达，并维持 48 小时较高水平，从而增强屏障防护；在炎症模型中，MSF 还可负向反馈抑制 p38/NF-κB 磷酸化，并降低 TNF-α、IL-1β、IL-6 和 IL-8 等炎症介质。该策略弥补了抗菌防御与屏障修复方面的不足，但其对人类皮肤组织 HBD2/3 的作用尚未得到验证。
总体而言，这一层级的干预具有起效短、局部性强、难以实现长期免疫调控等局限。现有证据多来自短期研究，病原负荷持续下降与屏障修复持久性的证据仍不足，因此更适合作为轻中度 AD 急性期、亚急性期及维持期的过渡性干预，而非独立长期策略。
4 Systemic immune modulation
该类干预的主要作用并非直接针对病灶皮肤，而是通过肠道代谢物、系统性免疫调节及免疫调控环路影响 AD。当前证据主要来自临床前研究，人类数据有限且异质性较高。
4.1 Gut-derived metabolites: SCFAs and immune regulation
短链脂肪酸（SCFAs）可通过肠-皮轴影响 AD，相关研究显示粪便 SCFAs 浓度及产 SCFAs 肠道菌群丰度与 AD 密切相关。SCFAs 还能促进调节性 T 细胞（Treg）分化并增强皮肤屏障蛋白表达，提示其在免疫调节和屏障保护中的重要作用。
在小鼠模型中，口服 Lactobacillus spp. 1 周后，肠道炎症标志物（IL-6、IL-1β、S100A8/A9）下降，同时 IgE 和 Th2 型细胞因子（IL-4、IL-13）减少，表皮屏障功能呈改善趋势。该结果提示，缓解肠道炎症可能参与乳酸杆菌介导的系统性免疫调节与皮肤屏障改善，但其沿“炎症-免疫-屏障”轴的因果关系及人群适用性仍待进一步明确。
在遗传模型研究中，复合益生菌制剂 IRT5 可抑制接触性超敏反应（CHS），而在 GPR43 敲除小鼠中其保护效应显著减弱或消失，表现为耳厚增加、Treg 诱导失败及 IFN-γ 抑制丧失。提示 SCFAs-GPR43 轴可能是益生菌调节 T 细胞反应和缓解皮肤炎症的重要机制。
4.2 FMT: promising but preclinical
临床前研究表明，可提升肠道 SCFAs 水平的口服益生菌可能缓解皮肤炎症，但其肠道定植较短暂，对局部微生物组成和代谢物浓度的影响有限，单一代谢物干预也未必带来稳定疗效。
在 AD 小鼠模型中，FMT 可将健康供体肠道菌群转移至受体，使肠道 SCFAs 水平升高，并改变 Th1/Th2 相关细胞因子谱：IL-12 与 IFN-γ 上调，IL-4、IL-5 和 IL-13 下调，提示其可能通过调节免疫失衡改善类 AD 炎症。与此同时，肠道菌群多样性在 1 周内恢复，并可维持至 8 周，且 PD-L1 表达上调。
目前 FMT 在 AD 领域仍主要停留于动物研究层面，提示其在调控肠道菌群组成和免疫反应方面具有潜力，但临床疗效与安全性仍缺乏充分验证。临床应用还需重点关注抗生素预处理带来的继发感染、耐药性及菌群失衡等风险。
4.3 Early-life microbial programming and AD risk
现有研究提示，AD 的长期免疫稳态可能与早期生命阶段的免疫发育有关，因此早期微生物-代谢物轴是否参与调控 AD 易感性成为重要研究方向。
Qi 等研究显示，Bifidobacterium 与 2’-fucosyllactose（2’-FL）交叉喂养可增加动物模型中 SCFAs 生成，并激活回肠派尔集合淋巴结（PPs）中的视黄醇代谢相关通路，同时增加未成熟树突状细胞（DC）和 Treg 等耐受相关细胞。SCFAs 与 IL-33、TSLP 等 AD 炎症标志物呈负相关，提示其可能通过肠道菌群参与 AD 样炎症调控。
队列研究也提供了间接支持：生命早期抗生素暴露与 5 岁时 AD 风险增加相关，同时伴随产 SCFAs 菌群减少。另一项动物研究显示，妊娠晚期及哺乳期补充 Lactobacillus reuteri FN041 可通过母乳 sIgA 相关途径影响后代肠道菌群，激活视黄醇代谢通路，并上调 ADH、RALDH 和 ALDH1A2 表达，促进 RA 生成，同时降低 Th2 相关细胞因子和 IL-33/TSLP 水平。若在断奶后再补充，其抑制 Th2 炎症的作用减弱，提示微生物干预可能存在更敏感的早期窗口。
4.4 Probiotics/prebiotics and clinical heterogeneity
在高过敏风险人群中的随机双盲试验显示，出生后补充 LGG 6 个月并未预防婴儿湿疹。PREGRALL 研究亦发现，从孕 20 周开始补充益生元并未使 1 岁时 AD 发生率下降。另一项针对有特应性病史母婴的研究中，Bifidobacterium bifidum PRL2010 未显著降低 AD 发病率，但在严重 AD 婴儿中可更明显改善 SCORAD。相较之下，一项招募未筛选孕妇的随机双盲试验发现，围产期多菌株益生菌干预可降低后代 2 岁时 AD 发生率。
上述结果提示，益生菌/益生元在 AD 预防中的疗效并不一致，可能与干预时机、菌株差异、单菌株与多菌株效应、宿主基础菌群及入组标准有关。未来研究需进一步优化干预时间、目标人群、菌株选择与宿主分层。
4.5 Molecular recognition-based interventions
对于已建立 AD 或错过早期干预窗口的患者，仅依赖整体菌群调节可能不足以获得稳定疗效，因此研究重心正从“菌群组成调节”转向“微生物-宿主相互作用分子”的识别，以寻找更可控、可量化的靶点。AhR 是调控皮肤炎症和屏障功能的重要通路，临床试验已显示 AhR 激动剂可改善 AD 皮损和瘙痒。
机制研究表明，煤焦油活性成分可激活角质形成细胞中的 AhR，并通过 AhR-NRF2-STAT6 轴调控 Th2 相关炎症及多种皮肤屏障蛋白。然而，部分外源性 AhR 配体可能存在暴露毒性或安全性问题，因此寻找兼具生理相容性的内源性或共生菌来源 AhR 配体成为重要方向。
吲哚-3-甲醇（I3C）是十字花科植物天然成分，也可由肠道菌群介导的色氨酸代谢产生。Bifidobacterium longum CCFM1029 可产生 I3C，并通过 AhR 通路影响 Th2 极化。动物实验显示，口服该菌株可升高粪便和血清 I3C，激活皮肤 AhR 信号并降低 TSLP、IL-4 和 IL-5；AhR 拮抗剂 CH223191 可削弱这些作用，外源 I3C 可部分模拟该效应。临床研究中，8 周治疗后约 70.5% 受试者为应答者，应答者血清 I3C 升高且与 SCORAD 呈负相关，提示血清 I3C 可能具有候选生物标志物价值，但仍需更大样本验证。
此外，α-酮戊二酸（AKG）作为三羧酸循环关键中间体，也是双加氧酶辅因子，参与 DNA 与组蛋白修饰调控。相关研究提示，DNA 去甲基化可重塑 FOXP3 表观遗传状态以促进 Treg 分化，而 H3K9me3/H3K27me3 等组蛋白甲基化也与炎症调控密切相关。但 AKG 在 AD 中的证据主要来自临床前研究，其在关键基因位点的具体表观遗传作用仍待阐明。
5 Microbial ecological regulation
尽管 AD 是炎症性疾病，但皮肤微生物失衡同样是重要病理特征，其中 S. aureus 定植增加最具代表性，且与疾病严重程度正相关。因此，一些 MDTs 不仅着眼于抑制 S. aureus 过度生长，也越来越强调补充或增强潜在保护性共生菌，以恢复皮肤微生态。
研究表明，单纯针对 S. aureus 的治疗对非感染性 AD 患者获益有限，提示其升高更可能是微生态失衡和屏障破坏的结果，而非唯一直接靶点。因此，干预策略逐渐从单纯抑制 S. aureus 转向选择具有免疫调节特性的共生菌株。来自健康皮肤的 Staphylococcus cohnii 2A1 不直接抑制 S. aureus 生长，但在无菌小鼠中单独定植可减轻皮肤炎症，说明其可能通过非直接抗菌机制发挥作用。该菌株可下调 TSLP 及 Th2 相关细胞因子（IL-4、IL-13），并促进局部糖皮质激素合成及 TNFAIP3、ATF3 等抗炎基因表达。
与单菌定植相比，Myles 等首次将局部微生物移植用于人体试验。治疗 16 周后，儿童组 S. aureus/CoNS 比值显著下降，总体中 SCORAD-50 应答率为 66.7%，SCORAD-75 应答率为 40%，且临床改善至少可持续 4 周，且未报告不良事件。
为进一步验证共生菌干预的安全性和抗 S. aureus 效果，随机双盲一期试验评估了 S. hominis A9（ShA9）。动物实验表明该菌可降低 IL-4、IL-13 和 IL-17a 表达，并减少 Th2/Th17 浸润；临床上其可快速定植并减少病灶 S. aureus 负荷。虽然总体 EASI 未见显著改善，但安全性较好，且不良事件率较对照更低。
为了提升外源菌在炎症皮肤中的存活和竞争力，Liu 等构建了负载 Roseomonas mucosa 的活菌敷料 Hy@Rm。与游离菌相比，该材料可显著保护 R. mucosa 并促进其穿透、定植于表皮；动物模型中，6 周后可观察到稳定定植并抑制 S. aureus 增殖，同时 TEWL 和皮肤含水量在第 14 天即得到改善，表皮厚度和皮炎评分也明显下降。该材料为生态调控提供了新的递送平台，但长期定植、安全性及降解产物免疫原性仍需进一步研究。
总体来看，生态调控策略主要着眼于降低病原负荷、促进保护性共生菌定植，并改善局部炎症与屏障功能，作为 AD 辅助治疗具有可行性，但外源菌持续性、长期安全性、个体菌群差异、递送系统优化及菌株标准化仍是临床转化瓶颈。
6 Conventional AD therapies as indirect microbiome modulators
需要注意的是，常规治疗虽不属于 MDTs，但也可通过改善炎症、屏障完整性及局部微环境间接重塑皮肤微生物群。已有研究显示，度普利尤单抗（dupilumab）可显著降低 AD 皮损中 S. aureus 丰度，恢复微生物多样性并增加共生菌数量；特拉洛金单抗（tralokinumab）亦具有类似作用。JAK 抑制剂及其他生物制剂通过抑制 2 型炎症间接改变皮损微环境，而外用糖皮质激素（TCS）也可通过抗炎和屏障修复作用使皮肤微生物群结构重塑并趋于正常化。因此，微生物多样性改善既可能是临床好转的原因之一，也可能是炎症减轻和屏障恢复后的结果。
7 The evidence required for stratified MDTs to progress from proof of concept to clinical validation
分层 MDT 的疗效不应仅以单一干预相较安慰剂的短期结果来定义，而应至少包括头对头比较研究、序贯治疗研究、伴随生物标志物研究以及长期随访研究。前者有助于明确不同 MDT 类别在统一终点框架下的疗效、安全性与可重复性；序贯治疗研究可检验阶梯式策略是否优于固定方案；生物标志物研究需整合菌群、代谢物和免疫表型，以建立患者选择、疗效预测与机制解释体系；长期随访则用于评估疗效持久性、外源菌定植稳定性及迟发安全风险。
8 Summary
本文提出的三层框架为理解 AD 微生物组定向治疗的异质性提供了清晰结构：第一层侧重局部炎症控制，第二层关注肠道微生物及其代谢物对系统免疫调节的影响，第三层聚焦长期微生态重建。该框架的重要意义在于不再将益生菌、局部微生物治疗、抗菌策略和 FMT 简单归为一类，而是依据其主要作用层级加以区分，从而有助于解释研究结果不一致，并为未来联合或序贯治疗设计提供理论依据。
但现阶段证据仍存在明显局限：许多机制来源于动物或体外研究，难以直接外推至人体；临床试验样本量小、菌株和剂量差异大、受试者年龄与表型不一，且结局指标缺乏统一标准。同时，常规治疗同样可重塑皮肤微生态，使 AD 中“菌群失衡”既可能是炎症驱动因素，也可能是屏障破坏和 2 型炎症的结果。因此，未来需明确哪些患者、何种疾病阶段最适合特定 MDT，并结合临床评分、皮肤和肠道微生物组、代谢组、免疫分型及屏障功能评估开展长期研究，以判断疗效持久性、定植稳定性和迟发安全性。
