结合全基因组多基因风险评分（polygenic risk scores, PRS）与登记数据用于结直肠癌（colorectal cancer, CRC）风险分层筛查

《British Journal of Cancer》：Combining genome-wide polygenic scores with registry data for colorectal cancer risk-based screening

　　

背景：多基因风险评分（polygenic risk scores, PRS）在基于风险的结直肠癌（colorectal cancer, CRC）筛查中显示出潜力，但其效用必须在不同祖先和肿瘤特征中进行评估，并与当前标准即粪便免疫化学检测（faecal immunochemical test, FIT）进行比较。设计：队列纳入来自哥本哈根医院生物库（Copenhagen Hospital Biobank）的112,204名个体（其中腺瘤8995例，CRC 9246例），均具有关联的基因和健康登记数据。子集（N = 20,658）同时具有FIT结果。研究人员评估了CRC PRS与终生腺瘤和CRC风险的关联性，及其单独和与FIT联合时的预测价值。结果：PRS独立于祖先和性别对人群校准后的终生腺瘤和CRC风险进行分层。高PRS个体在45–60岁之间达到低PRS个体发病率的时间提前多达10年。PRS在肿瘤位置和组织学间对风险进行分层，但在错配修复缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）肿瘤个体（N = 623）中未显示关联。在首次筛查时将PRS与FIT结合并未显著改善腺瘤或CRC的预测、FIT阳性参与者中阴性结肠镜检查结局的预测，或阴性FIT后2年内的结局预测。结论：PRS可对终生腺瘤和CRC风险进行分层，并可为基于风险的筛查起始和强度提供依据，但在与FIT联合使用时增加的预测价值有限。

该研究围绕结直肠癌（colorectal cancer, CRC）现有基于粪便免疫化学检测（faecal immunochemical test, FIT）的人群筛查策略存在的局限性展开。当前CRC筛查虽降低了发病率和死亡率，但FIT存在预测性能有限的问题，如丹麦数据显示FIT漏诊约百分之三十四的间期CRC，且仅百分之五十的FIT阳性者确诊腺瘤或CRC，导致不必要的结肠镜检查和资源浪费。基于风险的筛查是潜在替代方案，多基因风险评分（polygenic risk scores, PRS）可通过整合常见遗传变异效应识别高风险个体并提供终生风险洞察，但其尚未实现临床实施。此前研究存在三方面不足：一是缺乏针对不同祖先群体的普适性终生风险重新校准；二是PRS能否独立于肿瘤部位、组织学、错配修复（mismatch repair, MMR）状态等临床病理特征进行风险分层尚不清楚，尤其未见其与MMR状态的关联研究；三是PRS相对于现行FIT策略的临床增量价值缺乏直接比较。为此，研究人员利用丹麦大型医院队列及全国登记数据，旨在评估PRS在跨性别与祖先的终生风险分层效用、跨肿瘤特征的独立性以及相较于FIT的预测性能，以填补上述空白并推动风险分层筛查的临床转化。论文发表在《British Journal of Cancer》。

研究人员主要采用以下关键技术方法开展研究：样本来源于哥本哈根医院生物库（Copenhagen Hospital Biobank, CHB）的112,204名个体，关联丹麦癌症登记册、国家患者登记册等健康登记数据，子集关联丹麦结直肠癌筛查数据库获取FIT及结肠镜结果；PRS基于203个全基因组显著SNP（single nucleotide polymorphism）使用PLINK2计算并标准化，按百分位数分组，敏感性分析对欧洲裔使用LDpred2-auto构建全基因组PRS；统计分析采用竞争风险累积发生率评估终生风险并进行人群重新校准，Cox比例风险模型估算风险比（hazard ratio, HR），预测建模通过10折交叉验证以C-index和AUC（area under the receiver operating characteristic curve）评估基线、PRS、FIT及联合模型的性能，针对MMR状态等肿瘤特征采用病因特异性Cox模型并视其余水平为竞争风险。

研究结果部分依次得出如下结论。Lifetime risk of CRC in PRS groups and across sex 通过人群重新校准的累积发生率显示，PRS可有效识别高低风险个体，男女性CRC终生风险随PRS百分位升高而增加，≥99百分位男性为12.22%，女性为9.54%，0–20百分位分别为3.07%和2.55%；高PRS个体在45–60岁达低PRS者50岁风险水平，提前约10年；Cox模型显示≥99、80–99、0–20百分位相比20–80参考组HR分别为2.22、1.55、0.55，男性风险高于女性HR为1.20，无性别与PRS交互作用，欧洲与非欧洲祖先行为相似。Lifetime risk of adenoma in PRS groups and across sex Cox模型表明PRS对腺瘤风险分层接近CRC，≥99、80–99、0–20百分位HR分别为1.92、1.44、0.70，男性风险更高HR为1.43，无显著性别交互。Association of PRS with lifetime CRC risk across tumour characteristics 病因特异性Cox模型显示PRS在多数部位（近端、远端结肠、直肠）和组织学（腺癌等）中均能分层风险，但在错配修复缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）肿瘤（N = 623）中无高分位与参考组差异，仅0–20百分位HR为0.81且高于同百分位错配修复正常（proficient mismatch repair, pMMR）的0.48；累积发生率证实PRS分层pMMR而非dMMR。CRC and adenoma risk prediction 首次筛查时基线加FIT模型C-index中位数0.78，加PRS为0.79无明显改善；FIT阳性者结肠镜结局预测中PRS加基线AUC中位数0.58略优于FIT加基线0.56，联合仅微增；阴性FIT后2年内腺瘤或CRC预测中FIT加基线AUC 0.59，加PRS后微升至0.60，整体性能中等且增量有限。Sensitivity analysis 限制欧洲裔时全基因组PRS较203-SNP PRS在≥99百分位女性（11.52%对10.37%）和男性（14.74%对12.73%）累积发生率分层更强，HR更显著，但预测模型中两者表现相近仅微小差异。

讨论部分总结指出，PRS能有效独立于性别和祖先对腺瘤与CRC终生风险分层，最高百分位风险是最低四至五倍，高PRS者在45–60岁提早约十年达低风险者水平，支持基于PRS差异化设定筛查起始年龄与强度，但缺乏dMMR肿瘤关联反映当前PRS未捕获其生物学异质性；与FIT联合在首次筛查、FIT阳性结肠镜预测及阴性FIT后间期癌预测中仅提供有限增量价值。研究优势在于大样本、祖先包容性、人群重新校准及纳入MMR状态，局限在于医院队列偏高发病例已通过校准处理、生物库建立前死亡可能引入偏倚但影响甚微、预测分析随访短且病例少需更长随访与动态预测探索。

结论部分译为：PRS可有效对终生CRC和腺瘤风险进行分层（错配修复缺陷肿瘤除外），并在指导基于风险的筛查起始与强度方面显示出前景。在预测建模中与粪便免疫化学检测（FIT）联合使用时，其在识别假阳性和假阴性方面仅提供有限的额外改善。