Withaferin-A通过使Rad51不稳定并破坏DNA修复机制，实现对ALT癌细胞的选择性杀伤

《Cell Death & Disease》：Selective killing of ALT-cancer cells by Withaferin-A involves destabilization of Rad51 and disruption of DNA repair

　　

摘要

端粒替代延长机制（ALT）是一种不依赖端粒酶的端粒维持方式，存在于部分恶性癌症中。由于该机制较为复杂，且目前尚无针对它的特异性抑制剂，因此如何有效干预它仍是一个治疗难题。本研究发现，天然化合物Withaferin A（Wi-A）可通过破坏Rad51依赖的同源重组过程，选择性降低具有ALT机制的癌细胞的存活能力，而同源重组是ALT细胞缓解端粒复制压力及DNA损伤的关键途径。通过对具有相同基因型的ALT细胞和端粒酶阳性细胞进行比较分析，发现Wi-A能够选择性抑制PI3K/AKT信号通路，同时在ALT细胞中引发复制压力、端粒DNA损伤以及DNA修复功能缺陷。从机制上来看，Wi-A会破坏Rad51核蛋白纤维的结构，并通过依赖于RFWD3的机制，在与ALT相关的PML结构体中促使Rad51降解。若去除PML或RFWD3，就能恢复Rad51的稳定性，从而降低ALT细胞对Wi-A的敏感性。这些研究结果揭示了Wi-A通过在PML结构体内破坏Rad51来选择性靶向ALT细胞的新机制，同时也表明该化合物有望利用ALT细胞在端粒维持和DNA修复方面的特殊弱点，用于疾病的治疗开发。