BAP1缺陷导致的SKA3通过调控染色体不稳定性促进透明细胞肾细胞癌的恶性进展

《Cell Death & Disease》：BAP1 deficiency-induced SKA3 promotes clear cell renal cell carcinoma malignant progression by regulating chromosomal instability

　　

摘要

染色体不稳定性是恶性肿瘤的典型特征，但在透明细胞肾细胞癌中其机制仍不明确。本研究发现，纺锤体相关蛋白3（SKA3）是调控透明细胞肾细胞癌中染色体不稳定性的关键因子。在透明细胞肾细胞癌中常见的BAP1功能缺失突变会导致SKA3异常过表达。从机制上来看，BAP1会去除核受体共抑制因子1（NCOR1）上的多聚泛素，使其更易聚集到SKA3启动子区域，从而抑制SKA3的转录。此外，BAP1还能去除TRIM25启动子处的组蛋白H2AK119的多聚泛素，进而激活TRIM25的表达，促使SKA3通过泛素-蛋白酶体系统被降解。BAP1功能缺陷会扰乱这两种调控途径，导致SKA3异常积累，进而引发染色体不稳定性，这与肿瘤转移进展及不良预后密切相关。总之，我们的研究结果表明，BAP1-SKA3轴的功能障碍是透明细胞肾细胞癌中染色体不稳定性的分子驱动因素，同时提示SKA3可能是针对BAP1突变型透明细胞肾细胞癌的潜在治疗靶点。