作为一种安全的抗衰老药物：改善辐射诱导的小鼠模型中的衰老相关标志物

《Cell Death Discovery》：Piceatannol as a safe senotherapeutic: ameliorating senescence-associated markers in a radiation-induced murine model

　　

摘要

细胞衰老是通过分泌促炎因子和促衰老因子（SASP）而导致与年龄相关的组织功能异常的关键因素。其中，胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）已被证实是推动衰老进程的介质。松脂醇（PCT）是一种天然存在的芪类化合物以及白藜芦醇的代谢物，具有更好的药代动力学特性，在体外表现出类似衰老细胞的活性，但其体内的抗衰老治疗潜力仍不明确。我们利用亚致死剂量X射线照射建立了轻度衰老的小鼠模型，该模型中器官功能基本保持正常，但可检测到衰老的分子和细胞特征，如衰老细胞积累、SASP因子升高、组织重构以及低度炎症。这一可控模型模拟了许多健康中龄人群所出现的早期衰老现象，尤其在西方社会中较为常见，为测试预防性抗衰老疗法提供了合适的平台。小鼠以可转化为人体剂量的方式口服PCT，随后对其行为表现、循环中的SASP因子、组织衰老程度、炎症及纤维化情况进行评估。PCT显著改善了小鼠的运动协调能力和空间记忆能力，同时降低了全身炎症水平及循环中的SASP因子，包括那些会推动衰老进程的IGFBP4、IGFBP5和IGFBP7。在受辐射诱导衰老影响最严重的肾脏和心脏中，PCT减少了衰老细胞数量、CD68?阳性炎症灶、纤维化重构以及P53和P21等衰老标志物的表达。此外，PCT还保持了间充质基质细胞的克隆能力。这些多器官方面的益处是在健康小鼠中未出现任何毒性反应的情况下实现的。我们的研究结果表明，PCT是一种具有前景且安全的、源自营养物质的抗衰老候选物质，有望延缓与年龄相关的功能衰退。这一能够反映临床前衰老过程且无明显器官衰竭的轻度衰老模型，或许能加速开发出旨在延长中龄人群健康寿命的干预措施。