ACSS2抑制铁死亡以促进乳腺癌脑转移

《Cancer Research》：ACSS2 Suppresses Ferroptosis to Drive Breast Cancer Brain Metastasis

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摘要

乳腺癌患者的脑转移属于疾病晚期阶段，其中位生存期通常以月计。在脑部生长的肿瘤必须适应其独特的微环境，例如高浓度的乙酸。原发性脑肿瘤细胞通过环依赖性激酶5（CDK5）对乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）进行磷酸化处理，从而促进乙酸向乙酰辅酶A的转化，这一过程受营养传感器O-葡萄糖胺基转移酶（OGT）的调控。在本研究中，我们发现与母细胞相比，脑转移性乳腺癌细胞中的O-葡萄糖胺基化水平、OGT活性以及ACSS2的Ser267位点磷酸化程度均有所升高。OGT和CDK5对于肿瘤在脑内的生长至关重要，而ACSS2及其S267D磷酸模拟突变体则会推动脑转移性乳腺癌的发展。从机制上讲，ACSS2通过抑制铁死亡来维持肿瘤细胞的存活，具体途径是调控早期区域2结合转录因子（E2F1）所介导的抗铁死亡蛋白溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的转录。使用可穿透血脑屏障的ACSS2抑制剂AD-5584进行处理后，可诱发铁死亡，从而显著抑制体外及体内的乳腺癌脑转移生长。综上所述，这些研究结果表明ACSS2是调控脑转移性乳腺癌存活的关键代谢因子，同时也是诱导铁死亡疗法的潜在靶点。意义：利用可穿透血脑屏障的抑制剂靶向ACSS2，可通过干扰E2F1/SLC7A11通路在脑转移性乳腺癌中诱发铁死亡，为治疗此类脑转移瘤提供了有效策略。

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数据可用性

本研究生成的RNA-seq数据已公开存储在Gene Expression Omnibus（GEO）平台上的GSE326480号数据集中。作者还使用了其他研究人员公开发布的数据。本研究所分析的乳腺癌脑转移转录组数据来源于GEO的公共数据集GSE184869（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE184869）。本研究生成的所有其他原始数据，可向相应作者请求获取。《ACSS2抑制铁死亡并推动乳腺癌脑转移》相关数据
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